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Abonnements au Centre d'abonnements pour gérer votre: Mon profil Les policiers de Vancouver publient une alerte publique après qu'un étranger a essayé de retirer une femme de 22 ans de la rue et dans sa camionnette à East Vancouver mardi soir. Le porte-parole de la police, Sgt. Randy Fincham dit que la femme marchait le long de la rue Prince Albert près de l'avenue 10 de l'Est quand un homme l'a approchée par derrière,copie sautoir van cleef, l'a embrassé et l'a traînée vers une camionnette modèle vert foncé. Fincham dit que l'homme frappe la femme dans la tête Et le visage avec un objet inconnu comme il a essayé de la trainer à l'intérieur du véhicule. La femme l'a combattu, l'amenant à tomber dans la camionnette et en donnant à la femme une chance de s'échapper. La police dit qu'elle a couru à une maison voisine, où elle Appelé 9 1 1. Une recherche policière de la zone n'a apparu ni la fourgonnette,imitation sautoir van cleef and arpel, ni l'attaquant. L'homme est décrit comme blanc, dans ses années trente, six pieds de haut,collier van cleef pas cher faux, portant un hoodie et des gants sombres et conduisant une minifourgonnette vert foncé.
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Équipes AFL 2015
NOUVEAU Nathan DrummondBColin Garland, Lynden Dunn, Neville Jetta HBJeremy Howe, Tom McDonald, Christian Salem CDaniel Cross, Nathan Jones, Heritier Lumumba HFBen Newton, Jesse Hogan, Jeff Garlett FDean Kent, Chris Dawes, Jack Watts FOLLMark Jamar, Dom Tyson, Bernie Vince I / CAngus Brayshaw, Jay Kennedy Harris, Viv Michie, Aaron Vandenberg EMGJimmy Toumpas, Cameron Pedersen, Jack Grimes INViv Michie OUTSam Frost (pied)
ST KILDA v
Stade Wellington, samedi 25 avril, 11h10 AEST
ST KILDA
BSean Dempster,copie collier van cleef, Luke Delaney, Cameron Shenton HBDylan Roberton, Sam Fisher, Jarryn Geary CShane Savage, David Armitage, Jack Newnes HFAdam Schneider, Josh Bruce, Tim Membrey FJack Billings, Paddy McCartin, Jack Lonie FOLLBilly Longer, Luke Dunstan, Jack Steven I / CTom Curren, Nathan Wright, Ahmed Saad, Jack Sinclair EMGTom Hickey, Darren Minchington, Blake Acres INTom Curren OUT Maverick Weller (veau) BSam Rowe, Michael Jamison, Zach Tuohy HBKade Simpson, Sam Docherty, Andrew Walker CDennis Armfield, Patrick Cripps, Andrejs Everitt HFTom Bell, Levi Casboult,faux alhambra collier, David Ellard FMarc Murphy, Liam Jones, Lachie Henderson FOLLCameron Wood, Bryce Gibbs, Andrew Carrazzo I / CBlaine Boekhorst, Dylan Buckley, Ed Curnow, Jason Tutt EMGMatthew Dick, Nick Graham, Kristian Jaksch INBlaine Boekhorst, Dylan Buckley, Jason Tutt OUTChris Judd (retour), Chris Yarran (suspension), Ciaran Byrne (ischio-jambiers)
NOUVEAU Blaine Boekhorst
V
MCG, samedi 25 avril,copie collier van cleef alhambra, 14h40 AESTBMark Baguley, Dustin Fletcher, Jake Carlisle HBMichael Hibberd, Cale Hooker, Martin Gleeson CBrent Stanton, Jobe Watson, Jake Melksham HF Zach Merrett, Joe Daniher, Dyson Heppell FPatrick Ambrose, Michael Hurley, Brendon Goddard FOLLTom Bellchambers, Paul Chapman, Travis Colyer I / CCourtenay Dempsey, Ben Howlett, David Zaharakis, Will Hams EMGJames Gwilt, Kyle Langford, Jackson Merrett IN Courtenay Dempsey, Will Hams OUT Jason Ashby, Adam Cooney (ischio-jambiers) BAlan Toovey, Nathan J. Brown , Marley Williams HBTom Langdon, Jack Frost, Jackson Ramsay CTravis Varcoe, Dane Swan, Jack Crisp HFJamie Elliott, Jesse White, Tim Broomhead FTyson Goldsack, Travis Cloke, Jarryd Blair FOLLBrodie Grundy, Taylor Adams, Scott Pendlebury I / CSam Dwyer, Paul Seedsman , Adam Oxley, Corey Gault EMGDarcy Moore, Patrick Karnezis, Jordanie De Goey IN Taylor Adams OUT Patrick Karnezis
GWS v GOLD COAST
Startrack Oval, samedi 25 avril, 17h40 AESTBTomas Bugg, Phil Davis, Heath Shaw HBNick Haynes, Joel Patfull, Aidan Corr CDevon Smith, Callan Ward, Tom Scully HFJosh Kelly, Cam McCarthy, Adam Treloar FRhys Palmer, Jeremy Cameron, Ryan Griffen FOLLShane Mumford, Dylan Shiel, Toby Greene I / CLachie Whitfield, Nathan Wilson, Stephen Coniglio, James Stewart EMGMatt Buntine, Andrew Phillips, Zac Williams INJames Stewart OUT Andrew Phillips
CÔTE D'OR
BTrent McKenzie, Steven May, Sean Lemmens HBAdam Saad, Rory Thompson, Seb Lemmens CKade Kolodjashnij, Dion Prestia, Nick Malceski HFAaron Hall, Tom J. Lynch, Brandon Matera FTouk Miller, Charlie Dixon, Harley Bennell FOLLZac Smith, Michael Rischitelli,copie alhambra collier, David Swallow I / C Jack Martin, Alex Sexton, Matt Shaw, Jarrod Garlett EMGHenry Schade, Tom Nicholls, Jesse Lonergan INCharlie Dixon, Alex Sexton OUTSam Day, Daniel Gorringe
V
Adelaide Oval, samedi 25 avril, 7.40PMBJack Hombsch, Alipate Carlile, Jackson Trengove HBJasper Pittard, Tom Jonas, Matthew Broadbent CJared Polec, Brad Ebert, Kane Mitchell HFRobbie Gray, Justin Westhoff, Tchad Wingard FPatrick Ryder, Jay Schulz, Matt White FOLLMatthew Lobbe , Travis Boak, Hamish Hartlett I / CNathan Krakouer, Aaron Young, Angus Monfries, Kane Cornes EMGBrendon Ah Chee, Jake Neade, Paul Stewart IN Matthew Lobbe, Kane Cornes OUTBrendon Ah Chee, Ollie Wines (poignet)
NOUVEAU Nathan DrummondBColin Garland, Lynden Dunn, Neville Jetta HBJeremy Howe, Tom McDonald, Christian Salem CDaniel Cross, Nathan Jones, Heritier Lumumba HFBen Newton, Jesse Hogan, Jeff Garlett FDean Kent, Chris Dawes, Jack Watts FOLLMark Jamar, Dom Tyson, Bernie Vince I / CAngus Brayshaw, Jay Kennedy Harris, Viv Michie, Aaron Vandenberg EMGJimmy Toumpas, Cameron Pedersen, Jack Grimes INViv Michie OUTSam Frost (pied)
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Stade Wellington, samedi 25 avril, 11h10 AEST
ST KILDA
BSean Dempster,copie collier van cleef, Luke Delaney, Cameron Shenton HBDylan Roberton, Sam Fisher, Jarryn Geary CShane Savage, David Armitage, Jack Newnes HFAdam Schneider, Josh Bruce, Tim Membrey FJack Billings, Paddy McCartin, Jack Lonie FOLLBilly Longer, Luke Dunstan, Jack Steven I / CTom Curren, Nathan Wright, Ahmed Saad, Jack Sinclair EMGTom Hickey, Darren Minchington, Blake Acres INTom Curren OUT Maverick Weller (veau) BSam Rowe, Michael Jamison, Zach Tuohy HBKade Simpson, Sam Docherty, Andrew Walker CDennis Armfield, Patrick Cripps, Andrejs Everitt HFTom Bell, Levi Casboult,faux alhambra collier, David Ellard FMarc Murphy, Liam Jones, Lachie Henderson FOLLCameron Wood, Bryce Gibbs, Andrew Carrazzo I / CBlaine Boekhorst, Dylan Buckley, Ed Curnow, Jason Tutt EMGMatthew Dick, Nick Graham, Kristian Jaksch INBlaine Boekhorst, Dylan Buckley, Jason Tutt OUTChris Judd (retour), Chris Yarran (suspension), Ciaran Byrne (ischio-jambiers)
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MCG, samedi 25 avril,copie collier van cleef alhambra, 14h40 AESTBMark Baguley, Dustin Fletcher, Jake Carlisle HBMichael Hibberd, Cale Hooker, Martin Gleeson CBrent Stanton, Jobe Watson, Jake Melksham HF Zach Merrett, Joe Daniher, Dyson Heppell FPatrick Ambrose, Michael Hurley, Brendon Goddard FOLLTom Bellchambers, Paul Chapman, Travis Colyer I / CCourtenay Dempsey, Ben Howlett, David Zaharakis, Will Hams EMGJames Gwilt, Kyle Langford, Jackson Merrett IN Courtenay Dempsey, Will Hams OUT Jason Ashby, Adam Cooney (ischio-jambiers) BAlan Toovey, Nathan J. Brown , Marley Williams HBTom Langdon, Jack Frost, Jackson Ramsay CTravis Varcoe, Dane Swan, Jack Crisp HFJamie Elliott, Jesse White, Tim Broomhead FTyson Goldsack, Travis Cloke, Jarryd Blair FOLLBrodie Grundy, Taylor Adams, Scott Pendlebury I / CSam Dwyer, Paul Seedsman , Adam Oxley, Corey Gault EMGDarcy Moore, Patrick Karnezis, Jordanie De Goey IN Taylor Adams OUT Patrick Karnezis
GWS v GOLD COAST
Startrack Oval, samedi 25 avril, 17h40 AESTBTomas Bugg, Phil Davis, Heath Shaw HBNick Haynes, Joel Patfull, Aidan Corr CDevon Smith, Callan Ward, Tom Scully HFJosh Kelly, Cam McCarthy, Adam Treloar FRhys Palmer, Jeremy Cameron, Ryan Griffen FOLLShane Mumford, Dylan Shiel, Toby Greene I / CLachie Whitfield, Nathan Wilson, Stephen Coniglio, James Stewart EMGMatt Buntine, Andrew Phillips, Zac Williams INJames Stewart OUT Andrew Phillips
CÔTE D'OR
BTrent McKenzie, Steven May, Sean Lemmens HBAdam Saad, Rory Thompson, Seb Lemmens CKade Kolodjashnij, Dion Prestia, Nick Malceski HFAaron Hall, Tom J. Lynch, Brandon Matera FTouk Miller, Charlie Dixon, Harley Bennell FOLLZac Smith, Michael Rischitelli,copie alhambra collier, David Swallow I / C Jack Martin, Alex Sexton, Matt Shaw, Jarrod Garlett EMGHenry Schade, Tom Nicholls, Jesse Lonergan INCharlie Dixon, Alex Sexton OUTSam Day, Daniel Gorringe
V
Adelaide Oval, samedi 25 avril, 7.40PMBJack Hombsch, Alipate Carlile, Jackson Trengove HBJasper Pittard, Tom Jonas, Matthew Broadbent CJared Polec, Brad Ebert, Kane Mitchell HFRobbie Gray, Justin Westhoff, Tchad Wingard FPatrick Ryder, Jay Schulz, Matt White FOLLMatthew Lobbe , Travis Boak, Hamish Hartlett I / CNathan Krakouer, Aaron Young, Angus Monfries, Kane Cornes EMGBrendon Ah Chee, Jake Neade, Paul Stewart IN Matthew Lobbe, Kane Cornes OUTBrendon Ah Chee, Ollie Wines (poignet)
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Une Rare Réunion pour les 'Anvers Six'
Et la semaine dernière, Walter Van Beirendonck, responsable du département de la mode à l'Académie royale des beaux-arts d'Anvers, a mené une réunion de groupe 30 ans après leur propre journée d'études pour célébrer le 50e anniversaire de leur école.
'' Trente ans,copie sautoir van cleef, c'était un tour de course et je ne regrette pas une minute ', a déclaré M. Bikkembergs, alors que Dirk Van Saene a pris une vision plus nostalgique en disant:' 'Je n'ai jamais été aussi conscient à ce sujet. Vous êtes jeune, c'est différent et je le regrette maintenant que je ne l'ai pas totalement 100%. '
Le groupe de la mode, qui comprenait également Marina Yee, a chargé ses vêtements dans un camion en 1986 et a conduit à Londres, un voyage qui a fini par mettre la mode belge sur la carte internationale de style.
Continuez à lire l'histoire principale
'Beaucoup de souvenirs qui reviennent, mais pas tellement,van cleef faux collier, que nous nous entendons beaucoup', a déclaré M. Van Noten, qui a ouvert son premier petit magasin à Anvers en 1986 et a construit ses affaires internationales à partir de la ville. A convaincu Mme Demeulemeester,replique sautoir trefle nacre van cleef, qui a tendance à se garder dans sa maison Le Corbusier en bordure de la ville, pour se joindre à la célébration du groupe cette fois-ci.
Les deux ont admis une vague de nostalgie alors qu'ils traversaient une salle de l'Académie royale qui avait servi d'espace de spectacle pendant leurs journées d'étudiants.
'' Je pense que c'était un moment très excitant à l'école ', a déclaré Mme Demeulemeester. '' C'était vraiment sympa de revenir à l'ancienne académie, de ne pas avoir beaucoup changé '.
Le résultat a été un flux d'installations dramatiques, à partir du cercle de foire créé par le designer japonais Minju Kim à une forêt souterraine d'arbres comme des vêtements de Jack Davey.
En septembre, Kaat Debo, directeur de MoMu, le musée de la mode d'Anvers, prévoit d'organiser une exposition pour célébrer le 50ème anniversaire de l'école de mode. Avec le titre de 'Joyeux anniversaire, chère académie' et une date d'ouverture du 8 septembre , Il se déroulera en parallèle avec d'autres expositions,copie collier van cleef papillon, événements et conférences marquant 350 ans de l'Académie royale des beaux-arts, qui se tiendra au MAS, le nouveau musée de la ville d'Anvers et M HKA, le musée d'art contemporain.
Mme Debo est catégorique que le '' Anvers Six '' ait été un tournant pour l'école.
'' Lorsque l'académie de la mode a commencé il y a 50 ans, tous les étudiants étaient flamands, mais 'Anvers Six' l'a rendu attrayant à l'international ', a déclaré Mme Debo. 'Maintenant, il existe 27 nationalités différentes dans les 150 étudiants, et il est important de montrer non seulement l'histoire de l'école mais sa pertinence pour le monde de la mode'. '
Et la semaine dernière, Walter Van Beirendonck, responsable du département de la mode à l'Académie royale des beaux-arts d'Anvers, a mené une réunion de groupe 30 ans après leur propre journée d'études pour célébrer le 50e anniversaire de leur école.
'' Trente ans,copie sautoir van cleef, c'était un tour de course et je ne regrette pas une minute ', a déclaré M. Bikkembergs, alors que Dirk Van Saene a pris une vision plus nostalgique en disant:' 'Je n'ai jamais été aussi conscient à ce sujet. Vous êtes jeune, c'est différent et je le regrette maintenant que je ne l'ai pas totalement 100%. '
Le groupe de la mode, qui comprenait également Marina Yee, a chargé ses vêtements dans un camion en 1986 et a conduit à Londres, un voyage qui a fini par mettre la mode belge sur la carte internationale de style.
Continuez à lire l'histoire principale
'Beaucoup de souvenirs qui reviennent, mais pas tellement,van cleef faux collier, que nous nous entendons beaucoup', a déclaré M. Van Noten, qui a ouvert son premier petit magasin à Anvers en 1986 et a construit ses affaires internationales à partir de la ville. A convaincu Mme Demeulemeester,replique sautoir trefle nacre van cleef, qui a tendance à se garder dans sa maison Le Corbusier en bordure de la ville, pour se joindre à la célébration du groupe cette fois-ci.
Les deux ont admis une vague de nostalgie alors qu'ils traversaient une salle de l'Académie royale qui avait servi d'espace de spectacle pendant leurs journées d'étudiants.
'' Je pense que c'était un moment très excitant à l'école ', a déclaré Mme Demeulemeester. '' C'était vraiment sympa de revenir à l'ancienne académie, de ne pas avoir beaucoup changé '.
Le résultat a été un flux d'installations dramatiques, à partir du cercle de foire créé par le designer japonais Minju Kim à une forêt souterraine d'arbres comme des vêtements de Jack Davey.
En septembre, Kaat Debo, directeur de MoMu, le musée de la mode d'Anvers, prévoit d'organiser une exposition pour célébrer le 50ème anniversaire de l'école de mode. Avec le titre de 'Joyeux anniversaire, chère académie' et une date d'ouverture du 8 septembre , Il se déroulera en parallèle avec d'autres expositions,copie collier van cleef papillon, événements et conférences marquant 350 ans de l'Académie royale des beaux-arts, qui se tiendra au MAS, le nouveau musée de la ville d'Anvers et M HKA, le musée d'art contemporain.
Mme Debo est catégorique que le '' Anvers Six '' ait été un tournant pour l'école.
'' Lorsque l'académie de la mode a commencé il y a 50 ans, tous les étudiants étaient flamands, mais 'Anvers Six' l'a rendu attrayant à l'international ', a déclaré Mme Debo. 'Maintenant, il existe 27 nationalités différentes dans les 150 étudiants, et il est important de montrer non seulement l'histoire de l'école mais sa pertinence pour le monde de la mode'. '
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4 Plus de cocktails que vous ne devriez pas essayer à la maison
Donc, vous êtes retourné de vos vacances à la clinique, tous ont séché et avec une fantaisie de plonger votre orteil une fois de plus dans l'océan Paralytique. J'espère que vous avez apprécié votre programme de douze étapes, parce que vous êtes maintenant en route pour rebondir de tête en tête de chaque personne sur votre en bas en lisant cet article. Comme vos grands-parents ont appris la manière la plus difficile, se nier de l'alcool est une très bonne façon de faire boire des gens jusqu'à ce qu'ils pleurent de la vodka. Voici donc quelques décors non naturels de la décennie que l'Amérique veut boire pour oublier.
Cocktail Rough Spécial
Boy, l'indice est dans le titre avec celui-ci. Une infiltration de la perfusion d'absinthe qui a amené Van Gogh à lui couper l'oreille, arrosée avec quelque chose de colonial dans le New Jersey, ne buvait que lorsqu'il n'y avait pas d'eau propre, et un véritable brandy qui mourra de la honte quand il se rend compte de ce que vous avez l'intention de faire Avec ça. Erik Ellestad,collier trefle van cleef copie, dont nous avons mentionné la dernière fois en allant dans le Savoy Cocktail Book, décrit le Rough spécial de la manière que vous pouvez presque l'entendre renoncer à l'humanité: parfois, les gens se nourrissent pour se retrouver ailleurs. Hors de leur tête, hors de leur vie, hors de leur ville. Spécial Rough Cocktail ressemble à l'échantillon d'urine que vous donnez à votre médecin après avoir bu trop de Cocktail Rough Spécial.
Wow Cocktail
Quart de verre de Barcardi; Hercules (un vin basé ne plus fait, bonne chance avec ça); eau-de-vie à la pomme; Brandy régulier. Agiter dans de la glace,sautoir trefle nacre van cleef copie, pousser le verre.
Sensationnel. Sur la base d'une recette trouvée serrée dans une main démembrée dans le seau d'un puits dans les Ozarks.1 coups de cr de cacao, 1 coups de crème, jus de 1 lime
Le seul moyen de rendre cette boisson plus désagréable est d'ajouter un vrai liebfraumilch, un vin traditionnellement associé en Europe avec des cadeaux de personnes qui ne vous plaît que vous êtes un cadeau pour quelqu'un que vous souhaitez mourir. À l'heure actuelle, le cocktail liebfraumilch ressemble à quelque chose qu'un moll gangster boirait pour se sentir sophistiqué. La rumeur affirme que l'infâme danseuse, la prostituée et la miniaudeuse professionnelle Minnie the Moocher se sont baignées dans le cocktail liebfraumilch pour garder son teint clair avant son arrestation pour avoir omis de soudoyer un policier et un exil subséquent au Venezuela.
Oxford Punch
Les croûtes de 3 citrons; La peau de 2 citrons; La peau de 2 oranges; 6 verres de gelée au pied de veau; 2 litres d'eau bouillante; 1 pinte de Capillaire (sirop de gomme infusé, fougère de jeune fille et eau de fleur d'oranger, demandez à votre Denny local 1 pinte de sherry, 1 pinte de cognac, 1 pinte de rhum sombre, un quart d'arbuste à l'orange (une sorte de vinaigre de fruits); Ajoutez du sucre au goût, même si je vous dis le moindre de vos problèmes. Vous pouvez également avoir besoin d'un prêtre, si l'on mélange tout cela crée un banshee,collier van cleef trefle réplique, un homunculus ou une monstruosité similaire.
Au cours d'une leçon sur les feux d'artifice, un enseignant de cinquième année a dit à ma classe qu'il ne nous dirait pas comment faire un feu d'artifice au cas où nous nous sommes efforcés de nous en faire chez nous, et dans un esprit similaire, je ne donnerai aucun détail supplémentaire sur la façon dont Pour faire ce qui précède, si vous savez comment obtenir de la gelée des pieds de veau,copie collier trefle van cleef, vous savez comment faire un coup de poing d'Oxford et de la meilleure façon de le servir aux poupées sans tête, aux gops morts et aux otages en pleins qui peuplent votre cabane à distance dans les bois.
Donc, vous êtes retourné de vos vacances à la clinique, tous ont séché et avec une fantaisie de plonger votre orteil une fois de plus dans l'océan Paralytique. J'espère que vous avez apprécié votre programme de douze étapes, parce que vous êtes maintenant en route pour rebondir de tête en tête de chaque personne sur votre en bas en lisant cet article. Comme vos grands-parents ont appris la manière la plus difficile, se nier de l'alcool est une très bonne façon de faire boire des gens jusqu'à ce qu'ils pleurent de la vodka. Voici donc quelques décors non naturels de la décennie que l'Amérique veut boire pour oublier.
Cocktail Rough Spécial
Boy, l'indice est dans le titre avec celui-ci. Une infiltration de la perfusion d'absinthe qui a amené Van Gogh à lui couper l'oreille, arrosée avec quelque chose de colonial dans le New Jersey, ne buvait que lorsqu'il n'y avait pas d'eau propre, et un véritable brandy qui mourra de la honte quand il se rend compte de ce que vous avez l'intention de faire Avec ça. Erik Ellestad,collier trefle van cleef copie, dont nous avons mentionné la dernière fois en allant dans le Savoy Cocktail Book, décrit le Rough spécial de la manière que vous pouvez presque l'entendre renoncer à l'humanité: parfois, les gens se nourrissent pour se retrouver ailleurs. Hors de leur tête, hors de leur vie, hors de leur ville. Spécial Rough Cocktail ressemble à l'échantillon d'urine que vous donnez à votre médecin après avoir bu trop de Cocktail Rough Spécial.
Wow Cocktail
Quart de verre de Barcardi; Hercules (un vin basé ne plus fait, bonne chance avec ça); eau-de-vie à la pomme; Brandy régulier. Agiter dans de la glace,sautoir trefle nacre van cleef copie, pousser le verre.
Sensationnel. Sur la base d'une recette trouvée serrée dans une main démembrée dans le seau d'un puits dans les Ozarks.1 coups de cr de cacao, 1 coups de crème, jus de 1 lime
Le seul moyen de rendre cette boisson plus désagréable est d'ajouter un vrai liebfraumilch, un vin traditionnellement associé en Europe avec des cadeaux de personnes qui ne vous plaît que vous êtes un cadeau pour quelqu'un que vous souhaitez mourir. À l'heure actuelle, le cocktail liebfraumilch ressemble à quelque chose qu'un moll gangster boirait pour se sentir sophistiqué. La rumeur affirme que l'infâme danseuse, la prostituée et la miniaudeuse professionnelle Minnie the Moocher se sont baignées dans le cocktail liebfraumilch pour garder son teint clair avant son arrestation pour avoir omis de soudoyer un policier et un exil subséquent au Venezuela.
Oxford Punch
Les croûtes de 3 citrons; La peau de 2 citrons; La peau de 2 oranges; 6 verres de gelée au pied de veau; 2 litres d'eau bouillante; 1 pinte de Capillaire (sirop de gomme infusé, fougère de jeune fille et eau de fleur d'oranger, demandez à votre Denny local 1 pinte de sherry, 1 pinte de cognac, 1 pinte de rhum sombre, un quart d'arbuste à l'orange (une sorte de vinaigre de fruits); Ajoutez du sucre au goût, même si je vous dis le moindre de vos problèmes. Vous pouvez également avoir besoin d'un prêtre, si l'on mélange tout cela crée un banshee,collier van cleef trefle réplique, un homunculus ou une monstruosité similaire.
Au cours d'une leçon sur les feux d'artifice, un enseignant de cinquième année a dit à ma classe qu'il ne nous dirait pas comment faire un feu d'artifice au cas où nous nous sommes efforcés de nous en faire chez nous, et dans un esprit similaire, je ne donnerai aucun détail supplémentaire sur la façon dont Pour faire ce qui précède, si vous savez comment obtenir de la gelée des pieds de veau,copie collier trefle van cleef, vous savez comment faire un coup de poing d'Oxford et de la meilleure façon de le servir aux poupées sans tête, aux gops morts et aux otages en pleins qui peuplent votre cabane à distance dans les bois.
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6 nouvelles technologies d'espionnage dont vous ne pouvez littéralement pas se passer
L'humanité est unie dans notre dégoût et notre mépris pour les insectes. Ils ne sont que de petits bâtards. Sauf si vous travaillez pour le collectif nerd du gouvernement, DARPA, et ils sont soudainement vos meilleurs amis, parce qu'ils font d'excellents robots. Pourquoi?
L'un, les insectes engendrent beaucoup, car n'importe qui qui les a eu comme domestiques peut vous le dire. Deux, ils ont des systèmes nerveux simples et ne sont pas câlins, donc personne ne se soucie si vous tuez leur cerveau et les remplacer par des micro-puces juste pour voir Ce qui se passe, ce qui est exactement ce que les chercheurs de DARPA ont fait.
Il s'avère que l'installation d'une micro-puce dans le cerveau d'un insecte n'est pas seulement facile, elle vous donne un contrôle total sur sa capacité à faire des choses idéales pour la surveillance, comme la mouche et l'accrochage aux murs. Attachez une caméra ou un microphone au bogue et vous avez soudainement un appareil d'écoute petit, discret et très mobile qui mange du polissage des chaussures et qu'il est peu coûteux à remplacer s'il est écrasé.
Mais nous sommes très sûrs que ce n'était qu'une réflexion ultérieure entre 'Voyons si nous pouvons arracher le cerveau d'un bug' et installer une micropuce! 'Et' Hé, voyons si nous pouvons les transformer en énergie nucléaire! ' Oui, DARPA veut nous donner des espions nucléaires de cafards cyborg. Ils utilisent une petite quantité d'un isotope radioactif pour fonctionner comme une batterie nucléaire pour alimenter l'émetteur pour relayer le quartier général de ce que vous dites ou faites. La technologie existe depuis les années 80 et s'appelle Van Eck Phreaking (après Wim van Eck,alhambra collier imitation, un homme d'ordinateur proéminent qui l'a découvert).
Tous les produits électroniques émettent des ondes radio, ce qui constitue l'un des effets secondaires de la tension de démarrage vers le haut et vers le bas d'un milliard de fois par seconde. Ces signaux radio sont généralement faibles et totalement inintelligibles, mais les bons outils peuvent détecter les ondes dégagées par votre moniteur de loin et recréer ce qui est affiché sur celui-ci, jusqu'aux mamelons.
Tout ce dont ils ont vraiment besoin, c'est une antenne assez proche (comme, par exemple, dans une camionnette garée dans la rue) qu'ils peuvent obtenir de Radio Shack, et une méthode pour insérer les impulsions de synchronisation de votre moniteur dans le signal, et le boom: vous et Votre PC a soudainement une audience.
Cette méthode est si efficace en 1985, un gars avec assez d'équipement dans une camionnette pourrait voir ce que vous faisiez. Aujourd'hui, quelqu'un peut le faire pour moins que le coût d'un PC de jeu haut de gamme. Il fonctionne sur votre moniteur à écran plat, il fonctionne sur votre ordinateur portable. Il y a des contre-mesures supposées, mais nous supposons que quelqu'un qui veut vous surveiller assez mal trouvera des contre-mesures pour vos contre-mesures.
Ou pour le dire d'une autre manière: si c'est sur votre ordinateur et qu'ils veulent en savoir assez mal, ils le feront.
Voici la question des «bugs», même s'ils sont attachés à des cafards vivants. Ils doivent émettre des ondes radio pour transmettre leur signal aux auditeurs, ce qui signifie qu'ils sont très faciles à détecter. Avec les bons outils, vous pouvez numériser votre appartement maintenant pour voir si les fédéraux écoutent.
Ensuite, s'ils veulent les remplacer, ils doivent encore entrer dans votre place sans que vous le sachiez. Donc, si vous vouliez vraiment vous assurer qu'ils n'entendent pas, vous pourriez les arrêter, n'est-ce pas?
Attendez, avez-vous des fenêtres? Alors non.
Tout ce dont ils ont besoin est un microphone laser. Le son n'est rien de plus que des vibrations créées dans l'air. Vos minces fenêtres vibrent si légèrement avec chaque son (le même principe qui permet à un certain bruit de rupture de voix). Donc, si quelqu'un en dehors de votre maison peut capturer cette vibration, ils peuvent «entendre» ce qui se dit silencieusement dans la pièce.
Il est très facile à faire. Tout ce qu'ils ont besoin de faire est de tirer un laser au verre dans un angle, et de mettre en place un deuxième dispositif pour 'attraper' le faisceau réfléchissant. Lorsque vous parlez, le son tourne dans la fenêtre, ce qui fait Le rebord du faisceau. Le dispositif d'écoute peut interpréter ces rebonds et les traduire dans le son.
Bien sûr, ce type d'appareil haut de gamme coûteux n'est disponible que pour les agences d'espionnage. Oh, attendez, non: Voici un guide sur la façon dont n'importe qui peut faire son propre appareil d'écoute au laser avec des choses que vous pouvez facilement acheter sur l'étagère.
La plupart des gens ne se rendent pas compte qu'ils ont un dispositif de suivi dans leur pantalon. Oui,imitation collier van cleef trefle, même si vous avez quelque chose qui révélera trop sur vous. Dans votre pantalon. En attendant de révéler des vérités embarrassantes.
'Bitch n'a pas lavé son pantalon en semaines'.
Nous parlons avant tout de votre téléphone cellulaire. Nous avons déjà mentionné que les gouvernements ont vraiment envie de savoir qui va et où est-il souvent dans une automobile parce que c'est ce qu'ils vont vous imposer L'installation d'un appareil dans chaque voiture est ennuyeuse et difficile à faire, et l'appareil peut échouer ou le conducteur peut devenir fâché et l'enlever.
Ainsi, les personnes qui veulent suivre vos habitudes de conduite ont besoin d'une autre méthode. Bien sûr, ils pourraient installer des caméras de vidéosurveillance partout,copie van cleef sautoir, mais cela serait coûteux. En outre, les gens ont tendance à se faire sentir à la vue des caméras tous les deux blocs, en regardant où ils vont. Bien sûr, il y a un moyen moins intrusif et moins coûteux de suivre où tout le monde va.
Sans recourir à Plan Ninja,faux collier van cleef pas cher.
Ce qui, bien sûr, nous amène au fait qu'ils peuvent simplement suivre votre téléphone portable. Il s'avère que même s'il ne fait pas d'appels, votre téléphone cellulaire émet toujours suffisamment de signal pour dire à quelqu'un qui écoute où vous allez et à quelle vitesse vous arrivez. Ces données peuvent être utilisées pour déterminer votre direction , La vitesse et l'emplacement brut à un moment donné.
Si vous êtes paranoïaque à ce sujet, vous pouvez vous dire s'ils vous suivent. Eh bien, vous ne pouvez pas avoir besoin d'une antenne ou d'un plat spécial ou de tout ce qui vous permettra de savoir qu'ils regardent qu'ils peuvent simplement capturer les données directement du réseau de l'entreprise de téléphones cellulaires.
L'humanité est unie dans notre dégoût et notre mépris pour les insectes. Ils ne sont que de petits bâtards. Sauf si vous travaillez pour le collectif nerd du gouvernement, DARPA, et ils sont soudainement vos meilleurs amis, parce qu'ils font d'excellents robots. Pourquoi?
L'un, les insectes engendrent beaucoup, car n'importe qui qui les a eu comme domestiques peut vous le dire. Deux, ils ont des systèmes nerveux simples et ne sont pas câlins, donc personne ne se soucie si vous tuez leur cerveau et les remplacer par des micro-puces juste pour voir Ce qui se passe, ce qui est exactement ce que les chercheurs de DARPA ont fait.
Il s'avère que l'installation d'une micro-puce dans le cerveau d'un insecte n'est pas seulement facile, elle vous donne un contrôle total sur sa capacité à faire des choses idéales pour la surveillance, comme la mouche et l'accrochage aux murs. Attachez une caméra ou un microphone au bogue et vous avez soudainement un appareil d'écoute petit, discret et très mobile qui mange du polissage des chaussures et qu'il est peu coûteux à remplacer s'il est écrasé.
Mais nous sommes très sûrs que ce n'était qu'une réflexion ultérieure entre 'Voyons si nous pouvons arracher le cerveau d'un bug' et installer une micropuce! 'Et' Hé, voyons si nous pouvons les transformer en énergie nucléaire! ' Oui, DARPA veut nous donner des espions nucléaires de cafards cyborg. Ils utilisent une petite quantité d'un isotope radioactif pour fonctionner comme une batterie nucléaire pour alimenter l'émetteur pour relayer le quartier général de ce que vous dites ou faites. La technologie existe depuis les années 80 et s'appelle Van Eck Phreaking (après Wim van Eck,alhambra collier imitation, un homme d'ordinateur proéminent qui l'a découvert).
Tous les produits électroniques émettent des ondes radio, ce qui constitue l'un des effets secondaires de la tension de démarrage vers le haut et vers le bas d'un milliard de fois par seconde. Ces signaux radio sont généralement faibles et totalement inintelligibles, mais les bons outils peuvent détecter les ondes dégagées par votre moniteur de loin et recréer ce qui est affiché sur celui-ci, jusqu'aux mamelons.
Tout ce dont ils ont vraiment besoin, c'est une antenne assez proche (comme, par exemple, dans une camionnette garée dans la rue) qu'ils peuvent obtenir de Radio Shack, et une méthode pour insérer les impulsions de synchronisation de votre moniteur dans le signal, et le boom: vous et Votre PC a soudainement une audience.
Cette méthode est si efficace en 1985, un gars avec assez d'équipement dans une camionnette pourrait voir ce que vous faisiez. Aujourd'hui, quelqu'un peut le faire pour moins que le coût d'un PC de jeu haut de gamme. Il fonctionne sur votre moniteur à écran plat, il fonctionne sur votre ordinateur portable. Il y a des contre-mesures supposées, mais nous supposons que quelqu'un qui veut vous surveiller assez mal trouvera des contre-mesures pour vos contre-mesures.
Ou pour le dire d'une autre manière: si c'est sur votre ordinateur et qu'ils veulent en savoir assez mal, ils le feront.
Voici la question des «bugs», même s'ils sont attachés à des cafards vivants. Ils doivent émettre des ondes radio pour transmettre leur signal aux auditeurs, ce qui signifie qu'ils sont très faciles à détecter. Avec les bons outils, vous pouvez numériser votre appartement maintenant pour voir si les fédéraux écoutent.
Ensuite, s'ils veulent les remplacer, ils doivent encore entrer dans votre place sans que vous le sachiez. Donc, si vous vouliez vraiment vous assurer qu'ils n'entendent pas, vous pourriez les arrêter, n'est-ce pas?
Attendez, avez-vous des fenêtres? Alors non.
Tout ce dont ils ont besoin est un microphone laser. Le son n'est rien de plus que des vibrations créées dans l'air. Vos minces fenêtres vibrent si légèrement avec chaque son (le même principe qui permet à un certain bruit de rupture de voix). Donc, si quelqu'un en dehors de votre maison peut capturer cette vibration, ils peuvent «entendre» ce qui se dit silencieusement dans la pièce.
Il est très facile à faire. Tout ce qu'ils ont besoin de faire est de tirer un laser au verre dans un angle, et de mettre en place un deuxième dispositif pour 'attraper' le faisceau réfléchissant. Lorsque vous parlez, le son tourne dans la fenêtre, ce qui fait Le rebord du faisceau. Le dispositif d'écoute peut interpréter ces rebonds et les traduire dans le son.
Bien sûr, ce type d'appareil haut de gamme coûteux n'est disponible que pour les agences d'espionnage. Oh, attendez, non: Voici un guide sur la façon dont n'importe qui peut faire son propre appareil d'écoute au laser avec des choses que vous pouvez facilement acheter sur l'étagère.
La plupart des gens ne se rendent pas compte qu'ils ont un dispositif de suivi dans leur pantalon. Oui,imitation collier van cleef trefle, même si vous avez quelque chose qui révélera trop sur vous. Dans votre pantalon. En attendant de révéler des vérités embarrassantes.
'Bitch n'a pas lavé son pantalon en semaines'.
Nous parlons avant tout de votre téléphone cellulaire. Nous avons déjà mentionné que les gouvernements ont vraiment envie de savoir qui va et où est-il souvent dans une automobile parce que c'est ce qu'ils vont vous imposer L'installation d'un appareil dans chaque voiture est ennuyeuse et difficile à faire, et l'appareil peut échouer ou le conducteur peut devenir fâché et l'enlever.
Ainsi, les personnes qui veulent suivre vos habitudes de conduite ont besoin d'une autre méthode. Bien sûr, ils pourraient installer des caméras de vidéosurveillance partout,copie van cleef sautoir, mais cela serait coûteux. En outre, les gens ont tendance à se faire sentir à la vue des caméras tous les deux blocs, en regardant où ils vont. Bien sûr, il y a un moyen moins intrusif et moins coûteux de suivre où tout le monde va.
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4 choses Les hommes célibataires ne comprendront jamais complètement les femmes
Il y a une scène supprimée du film 10000 av. J.-C., dans laquelle le personnage affable Tic 'Tic remarque à D' leh que Evolet va probablement prétendre avoir un mal de tête la première nuit, ils sont ensemble après qu'il le sauve s'il ne lui demande pas Comment sa journée a été. Cela montre que des observations terribles sur les différentes façons dont les hommes et les femmes pensent ont existé depuis des milliers d'années. Ou ce serait si je n'avais pas inventé cela et que 10000 av. J.-C. avaient été en quelque sorte factuelles ou même éloquemment intéressantes, ce qui, bien sûr, n'était pas «t». Mais si je ne l'avais pas ruiné en le signalant, cela peut être une bonne configuration pour ma prémisse ici, il y a des différences légitimes entre les sexes qui ne peuvent être surmontés ou compris. Il y a des choses que les hommes ne comprendront jamais sur le monde Des femmes. Mais il y a des raisons pour lesquelles. Venez, laissez-nous comprendre les innombrables différences de l'humanité ensemble!
Le vagin est un marasme noir de confusion. Vous pouvez être un gynécologue cyborg et ne pas bien comprendre cette chose. Si nous n'avions aucune norme sur Cracked, j'expliquerai plus en détail les choses bizarres que j'ai vues sur les sites Web centrés sur le vagin,copie collier alhambra van cleef occasion, mais je dirai que, au-delà de la biologie de la chose, il est vraiment aussi difficile à S'emparer d'une licorne.
Les femmes menstruent. J'ai appris cela dans un autobus, vous l'avez peut-être appris ailleurs. Ça va bien. Les dames ont également besoin d'une méthode pour y remédier, et le résultat est le coup de sifflement de deux coussinets et tampons. Allez, dames! Cela dit, je ne pense pas que n'importe qui, n'importe où, comprenne complètement les tampons. En fait, je suis prêt à parier beaucoup de femmes. Avez-vous vu l'allée pad dans un magasin? C'est génial. Comment cela arrive-t-il? Comment existe-t-il plus d'un genre? Qu'est-ce que c'est que le Poise pad que Kirstie Alley essaie de me vendre?
La limite de ma compréhension, ayant été envoyée pour acheter des tampons dans le passé si j'étais une personne plus malhonnête, je dirais que c'était pour ma belle amie à tête rouge, mais je admettrai que c'était vraiment pour ma mère,réplique alhambra collier, c'est qu'il y a Une poignée de types différents qui se réduisent à petites, moyennes et grandes. Comme la taille des boissons à Taco Bell, cela repose sur la rétention des liquides. Les grands, vous voyez, sont pour le lendemain, car lorsque vous dormez, vous êtes horizontalement et que les niveaux de liquide sont éloignés, et les forces de marée plus le sphaigne provoquent des fuites excessives. Peut-être. Les intermédiaires sont pour les femmes d'affaires et les petits sont pour les poussins qui ont Des choses écrites sur leurs âmes que nous ne sommes pas tenus de lire.
La raison pour laquelle les hommes ne comprennent pas les tampons est assez simple et peut être mieux illustré par le graphique suivant:
La logique dicte qu'un déversement nécessitera plus ou moins d'efforts pour nettoyer en fonction de sa taille, mais qu'il s'agisse d'un dribble ou d'un déluge crotchy, ce petit, moyen ou large devrait pouvoir le couvrir,replique sautoir van cleef and arpel, et cela devrait signifier qu'il y a trois sortes de Mais bon Dieu, il n'y a pas trois types de coussinets. Regardez cette capture d'écran de la maison de Kirstie Alley:
Ces choses commencent à 7,5 pouces. Cela signifie,collier van cleef pas cher imitation, pour commencer, ils sont mesurés par la longueur, pas la rétention des liquides, ce qui signifie que ce n'est pas à propos de la quantité de jus que vous prenez votre tomate, c'est la taille de votre serre. De vrai? Et puis, 15,6 pouces. Vous me trouvez? Sur un pied? Vous avez besoin de plus d'un pied de couverture hoo ha? Quel genre de cirque de l'entrejambe sans loi vous traitez avec vous? Savez-vous ce qu'il y a d'environ 15,6 pouces? Une chaussure de taille 22. Shaq pouvait porter ce coussin sur son pied.
Le site Web Toujours vous offre la possibilité de naviguer dans cinq produits différents. Infini, Radiant, Tsunami Drop Kick, le poing rouge de la rage. Dieu sait quoi d'autre, parce que je refuse de cliquer sur ces liens. Ils vont tout simplement mener à plus de liens et nous le savons tous. Tout dans le monde des pads est inutilement compliqué, probablement pour des raisons de marketing et de profit. Il est mis en place pour être trop confus pour un homme qui n'a jamais besoin Pour utiliser les choses et n'a donc aucun intérêt à les comprendre. Mais en réalité, vous pouvez les obtenir aussi grand que le pied de Shaq.
Si vous êtes marié, vous devriez connaître votre anniversaire. Célébrer un anniversaire peut sembler arbitraire, mais si vous placez une valeur sur votre relation, vous reconnaissez qu'il avait un point de consigne au moment où il a commencé et que vous célébrez cela Parce que vous voulez célébrer votre relation dans son ensemble. C'est une chose merveilleuse et vous l'aimez et souhaitez la partager avec la personne que vous aimez.
Il n'y a pas de deux semaines d'anniversaire. Cette partie 'ann' en 'anniversaire' est prise de 'annuel', et la partie 'universitaire' est le latin pour 'baiser un anniversaire de deux semaines'. Si vous êtes disposé à commémorer un événement sur une base annuelle, cette merde sera superbe.
Les hommes notoirement ont du mal à se souvenir de dates importantes. Il y a probablement de nombreux exemples de Tim Allen qui font des blagues à ce sujet. Oh, non, j'ai oublié l'anniversaire de ma femme! Zoinks! Mieux lui faire un cadeau à la station-service! 'Ha ha', rire les abominations sans âme dans le public. 'Ha ha', rire la bouche vacante respirer autour de leur pudding de banane À la maison. 'Ha ha', rire personne d'autre, surtout vous, parce que pourriez-vous regarder Tim Allen? Exactement. Mais ce n'est pas le but.
Les hommes, même les hommes avec des chromosomes plus ou moins au niveau de Tim Allen, sont techniquement capables de se souvenir des dates. Nous nous souvenons de nos propres anniversaires, nous nous souvenons généralement de Noël, nous nous rappelons quand nous avons réservé un congé pour aller voir Guns N 'Roses en direct, puis Axl Rose a griffé et le spectacle a été annulé et tout le monde devait faire des émeutes.
Les hommes ont des problèmes avec ces anniversaires, bien que pour une raison réelle, en fait, pas seulement des conneries que je suis sur le point de compenser. C'est parce que les hommes se souviennent des choses d'une manière génétiquement différente de celle des femmes. Regarde, je l'ai acheté!
Les dudes sont mieux avec la mémoire spatiale et les faits. Essayer de rappeler les dates nécessite un ensemble de cerveaux tout différent de ce que les hommes ont, donc les dates, en particulier les dates qu'ils n'avaient pas à se souvenir depuis l'enfance, se sont mises de côté pour savoir combien d'acteurs ont été blessés lors du tournage de Predator. Saviez-vous qu'ils ont jeté Jean Claude van Damme comme étranger, mais il était trop court? Ha ha, petit belge!
La salle de bains devient lentement une zone grise entre les sexes grâce à Axe, Old Spice et d'autres entreprises qui veulent que les hommes fassent leurs fissures avec des produits appelés choses comme Prolapse des Appalaches et Vigilant Scrod de Minotaure. Mais le Old Spice Guy a longtemps Un moyen de rattraper l'Avon Lady en ce qui concerne les femmes de merde bizarres se tiennent à côté des toilettes.
Il y a certainement un cliché sur les produits de salle de bain des femmes contre les produits de salle de bains des hommes, mais nous ne parlons pas nécessairement ici. Si les femmes ont besoin de crème disparaissant même si nous pouvons encore les voir, que ce soit. Crème anti-rides pour les 20 ans, huile d'argan pour garder vos argans gras, masques rajeunissants pour essayer de vivre la vie comme un Goa. Tout ce qui flotte vos bateaux, les dames. C'est le volume qui est confus.
Personne ne se préoccupe de cette référence.
Un homme typique, s'il achète toujours ses propres produits de bain, a probablement une bouteille de lavage corporel et une bouteille de shampooing. Probablement une brosse à dents et un tube de dentifrice aussi. Un bâton de déodorant et peut-être un paquet entier de rasoirs. Il y a peu d'femmes en dehors des prisons et des missions chrétiennes du tiers monde se sont limitées à une seule bouteille de shampooing. Vous avez besoin de shampooing fortifié avec de la vitamine E et des acides aminés, même si la science nous dit que c'est tout l'univers de son toilettage. Aucune de ces choses n'aura d'effet biologique sur vos cheveux. Ils pourraient le faire brillant pendant quelques heures, cependant. Vous avez besoin d'un type de shampooing qui sent l'avocat et le melon et un autre qui sent l'antimousse et le jojoba. Savez-vous ce que l'épine dorsale de mer a été si vous l'avez trébuché dans la rue? Non. Non, vous ne voudriez pas. L'argousier de mer pourrait être une sorte de monstre sensuel du pénis sous-marin. Ne vous baignez pas. Laissez-le.
L'industrie de la beauté existe car, au cours des années et des décennies, elle a convaincu les femmes qu'elles doivent avoir l'air artificiellement bien, même si elles n'ont pas besoin de regarder bien pour un homme, et elles doivent être parfaites en tout temps, même si C'est parfait. Et pour être fort et gratuit et frais, ils doivent porter des talons, des crayons de rouge à lèvres et des pantalons qui vous minent et des soutiens-gorge qui soulèvent et séparent vos bobines, et en quelque sorte, c'est la faute de tout un homme ou quelque chose que nous devrions apprécier profondément mais jamais attendre. Jamais.
Les femmes ont-elles besoin de tant de crèmes et de teintures, de pommades et de lotions? Bien sûr que non, mais le monde est plein de merde, nous n'avons pas besoin. Je n'ai pas besoin de Xbox et Netflix, mais je vais prendre votre main si vous essayez de les éloigner de moi. Mais cela ne signifie pas cela Cela a un sens pour moi. Ou toi. Ou toutes les femmes qui ont des étagères et étagères de bouteilles et des pots de goo à la maison.
Si vous regardez dans le placard d'un homme, ou le sac frais et humide, il garde ses vêtements, vous remarquerez probablement qu'il a un jean bleu et peut-être une paire de pantalons habillés. S'il est une personne terrible, il a des pantalons de survêtement. Si ses parents ne l'ont pas beaucoup aimé, il a des khakis. Ce sera tout à fait ça.
Les dames ont une vaste gamme de pantalons et de fesses qui ensument des structures à base de tissu qui défient la logique. Bien sûr, ils ont des jeans et des khakis et des pantalons habillés. Mais alors qu'est-ce que Capris a l'air?
Les pantalons Capri ne sont pas des shorts, mais ils ne sont pas aussi longs que les pantalons réguliers. L'effet de cela est une paire de pantalons qui sont apparemment de la mauvaise taille pour vous. Comme si vous avez commencé à grandir comme Josh dans le film Big et vos petits vêtements Je ne pourrais pas te suivre. Pourquoi une robe adulte dans un pantalon ajusté? Personne ne sait.
Les collants peuvent également être portés de façon interchangeable avec des pantalons, du moins dans le monde d'une femme. Essayez d'imaginer pour une minute un endroit où un homme pourrait mettre une deuxième peau de tissu pourpre qui montre toutes les courbes de son cul. Des motifs doux et estivaux de la barbe de son cul. Parce que vous pouvez voir plein sur les crayons dans les collants. Et sous le sourire de bum. Tout homme mérite d'être arrêté pour ce genre de chose. Mais ils sont des pantalons pour les dames. Je ne sais pas ce que je veux dire, mais je pense que les Kardashiens les portent. Des pantalons Harem et des pantalons de cheville, des pantalons de lin et des gaufres. Gaucho n'était pas un frère de Marx. Ils sont plus courts que Capris, ce qui ne doit pas être confondu avec la pédale Les poussoirs, qui sont aussi comme Capris, mais pas de même longueur.
Je dirais que la question des pantalons dépasse le genre, mais les femmes refusent de le reconnaître. Par exemple, si deux femmes ont la même paire de pantalons Capri, et une femme a des jambes de trois centimètres plus courtes que l'autre femme, mais elles ont la même taille, sont-elles encore des pantalons Capri lorsque la femme la plus courte les porte ou sont Ils pédalent maintenant les poussoirs? Ou sont-ils des Gauchos? Si vous perdez vos jambes lors d'un accident, les pantalons Capris sont-ils maintenant? Pourquoi ne m'avez-vous pas répondu, hobby sans patte de Trading Places?
Enfin, libre de la tyrannie des pantalons.
Pour résumer, les hommes ne comprendront jamais les pantalons des femmes, car ils ne peuvent littéralement pas être compris.
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La raison pour laquelle les hommes ne comprennent pas les tampons est assez simple et peut être mieux illustré par le graphique suivant:
La logique dicte qu'un déversement nécessitera plus ou moins d'efforts pour nettoyer en fonction de sa taille, mais qu'il s'agisse d'un dribble ou d'un déluge crotchy, ce petit, moyen ou large devrait pouvoir le couvrir,replique sautoir van cleef and arpel, et cela devrait signifier qu'il y a trois sortes de Mais bon Dieu, il n'y a pas trois types de coussinets. Regardez cette capture d'écran de la maison de Kirstie Alley:
Ces choses commencent à 7,5 pouces. Cela signifie,collier van cleef pas cher imitation, pour commencer, ils sont mesurés par la longueur, pas la rétention des liquides, ce qui signifie que ce n'est pas à propos de la quantité de jus que vous prenez votre tomate, c'est la taille de votre serre. De vrai? Et puis, 15,6 pouces. Vous me trouvez? Sur un pied? Vous avez besoin de plus d'un pied de couverture hoo ha? Quel genre de cirque de l'entrejambe sans loi vous traitez avec vous? Savez-vous ce qu'il y a d'environ 15,6 pouces? Une chaussure de taille 22. Shaq pouvait porter ce coussin sur son pied.
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Les hommes, même les hommes avec des chromosomes plus ou moins au niveau de Tim Allen, sont techniquement capables de se souvenir des dates. Nous nous souvenons de nos propres anniversaires, nous nous souvenons généralement de Noël, nous nous rappelons quand nous avons réservé un congé pour aller voir Guns N 'Roses en direct, puis Axl Rose a griffé et le spectacle a été annulé et tout le monde devait faire des émeutes.
Les hommes ont des problèmes avec ces anniversaires, bien que pour une raison réelle, en fait, pas seulement des conneries que je suis sur le point de compenser. C'est parce que les hommes se souviennent des choses d'une manière génétiquement différente de celle des femmes. Regarde, je l'ai acheté!
Les dudes sont mieux avec la mémoire spatiale et les faits. Essayer de rappeler les dates nécessite un ensemble de cerveaux tout différent de ce que les hommes ont, donc les dates, en particulier les dates qu'ils n'avaient pas à se souvenir depuis l'enfance, se sont mises de côté pour savoir combien d'acteurs ont été blessés lors du tournage de Predator. Saviez-vous qu'ils ont jeté Jean Claude van Damme comme étranger, mais il était trop court? Ha ha, petit belge!
La salle de bains devient lentement une zone grise entre les sexes grâce à Axe, Old Spice et d'autres entreprises qui veulent que les hommes fassent leurs fissures avec des produits appelés choses comme Prolapse des Appalaches et Vigilant Scrod de Minotaure. Mais le Old Spice Guy a longtemps Un moyen de rattraper l'Avon Lady en ce qui concerne les femmes de merde bizarres se tiennent à côté des toilettes.
Il y a certainement un cliché sur les produits de salle de bain des femmes contre les produits de salle de bains des hommes, mais nous ne parlons pas nécessairement ici. Si les femmes ont besoin de crème disparaissant même si nous pouvons encore les voir, que ce soit. Crème anti-rides pour les 20 ans, huile d'argan pour garder vos argans gras, masques rajeunissants pour essayer de vivre la vie comme un Goa. Tout ce qui flotte vos bateaux, les dames. C'est le volume qui est confus.
Personne ne se préoccupe de cette référence.
Un homme typique, s'il achète toujours ses propres produits de bain, a probablement une bouteille de lavage corporel et une bouteille de shampooing. Probablement une brosse à dents et un tube de dentifrice aussi. Un bâton de déodorant et peut-être un paquet entier de rasoirs. Il y a peu d'femmes en dehors des prisons et des missions chrétiennes du tiers monde se sont limitées à une seule bouteille de shampooing. Vous avez besoin de shampooing fortifié avec de la vitamine E et des acides aminés, même si la science nous dit que c'est tout l'univers de son toilettage. Aucune de ces choses n'aura d'effet biologique sur vos cheveux. Ils pourraient le faire brillant pendant quelques heures, cependant. Vous avez besoin d'un type de shampooing qui sent l'avocat et le melon et un autre qui sent l'antimousse et le jojoba. Savez-vous ce que l'épine dorsale de mer a été si vous l'avez trébuché dans la rue? Non. Non, vous ne voudriez pas. L'argousier de mer pourrait être une sorte de monstre sensuel du pénis sous-marin. Ne vous baignez pas. Laissez-le.
L'industrie de la beauté existe car, au cours des années et des décennies, elle a convaincu les femmes qu'elles doivent avoir l'air artificiellement bien, même si elles n'ont pas besoin de regarder bien pour un homme, et elles doivent être parfaites en tout temps, même si C'est parfait. Et pour être fort et gratuit et frais, ils doivent porter des talons, des crayons de rouge à lèvres et des pantalons qui vous minent et des soutiens-gorge qui soulèvent et séparent vos bobines, et en quelque sorte, c'est la faute de tout un homme ou quelque chose que nous devrions apprécier profondément mais jamais attendre. Jamais.
Les femmes ont-elles besoin de tant de crèmes et de teintures, de pommades et de lotions? Bien sûr que non, mais le monde est plein de merde, nous n'avons pas besoin. Je n'ai pas besoin de Xbox et Netflix, mais je vais prendre votre main si vous essayez de les éloigner de moi. Mais cela ne signifie pas cela Cela a un sens pour moi. Ou toi. Ou toutes les femmes qui ont des étagères et étagères de bouteilles et des pots de goo à la maison.
Si vous regardez dans le placard d'un homme, ou le sac frais et humide, il garde ses vêtements, vous remarquerez probablement qu'il a un jean bleu et peut-être une paire de pantalons habillés. S'il est une personne terrible, il a des pantalons de survêtement. Si ses parents ne l'ont pas beaucoup aimé, il a des khakis. Ce sera tout à fait ça.
Les dames ont une vaste gamme de pantalons et de fesses qui ensument des structures à base de tissu qui défient la logique. Bien sûr, ils ont des jeans et des khakis et des pantalons habillés. Mais alors qu'est-ce que Capris a l'air?
Les pantalons Capri ne sont pas des shorts, mais ils ne sont pas aussi longs que les pantalons réguliers. L'effet de cela est une paire de pantalons qui sont apparemment de la mauvaise taille pour vous. Comme si vous avez commencé à grandir comme Josh dans le film Big et vos petits vêtements Je ne pourrais pas te suivre. Pourquoi une robe adulte dans un pantalon ajusté? Personne ne sait.
Les collants peuvent également être portés de façon interchangeable avec des pantalons, du moins dans le monde d'une femme. Essayez d'imaginer pour une minute un endroit où un homme pourrait mettre une deuxième peau de tissu pourpre qui montre toutes les courbes de son cul. Des motifs doux et estivaux de la barbe de son cul. Parce que vous pouvez voir plein sur les crayons dans les collants. Et sous le sourire de bum. Tout homme mérite d'être arrêté pour ce genre de chose. Mais ils sont des pantalons pour les dames. Je ne sais pas ce que je veux dire, mais je pense que les Kardashiens les portent. Des pantalons Harem et des pantalons de cheville, des pantalons de lin et des gaufres. Gaucho n'était pas un frère de Marx. Ils sont plus courts que Capris, ce qui ne doit pas être confondu avec la pédale Les poussoirs, qui sont aussi comme Capris, mais pas de même longueur.
Je dirais que la question des pantalons dépasse le genre, mais les femmes refusent de le reconnaître. Par exemple, si deux femmes ont la même paire de pantalons Capri, et une femme a des jambes de trois centimètres plus courtes que l'autre femme, mais elles ont la même taille, sont-elles encore des pantalons Capri lorsque la femme la plus courte les porte ou sont Ils pédalent maintenant les poussoirs? Ou sont-ils des Gauchos? Si vous perdez vos jambes lors d'un accident, les pantalons Capris sont-ils maintenant? Pourquoi ne m'avez-vous pas répondu, hobby sans patte de Trading Places?
Enfin, libre de la tyrannie des pantalons.
Pour résumer, les hommes ne comprendront jamais les pantalons des femmes, car ils ne peuvent littéralement pas être compris.
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2 officiers obtiennent des médailles pour des rôles dans Shootout
Deux policiers de Santa Ana qui ont bravé des coups de feu pour affronter et tirer un homme armé qui s'était barricadé dans sa maison ont été honorés mercredi soir avec la Médaille de la valeur du Département de police,replique collier van cleef trefle.
Le cap. Gary Miranda et l'agent Ken Witt ont été les premiers à recevoir le plus grand honneur du ministère depuis 1977, lorsqu'un autre officier a été reconnu pour avoir risqué sa vie dans une bataille d'armes à feu.
Miranda et Witt étaient parmi les officiers qui ont pris d'assaut une maison dans le bloc de 2600 de Saint Andrew Place, où Ramiro Valencia Perez, âgé de 39 ans, avait maintenu la police à distance pendant plus de six heures. Perez a été abattu lors du siège du 24 août.
D'autres officiers impliqués dans la fusillade ont été honorés mercredi lors du banquet des prix du département à l'hôtel Embassy Suites,collier van cleef imitation.
Purple Hearts a été remis à l'officier Eric Rimat, tiré au bras par Perez et à titre posthume au partenaire K 9 de Rimat, un berger allemand formé tchèque nommé Endy,réplique collier van cleef trefle, qui a également été blessé dans l'incident. D'autres officiers ont été reconnus avec des prix de service pour Leurs actions pendant le siège.
Troy Guidry, loué pour ses efforts pour fermer les maisons utilisées comme «blocs de crash» par les gangs de rue, a été nommé Officier de l'année. Joe Perez a été honoré en tant que chercheur de l'année pour son travail avec l'unité de gang.
Une recommandation a été donnée aux officiers Andre Howard et Louis Roman pour leurs efforts pour libérer un petit-garçon piégé par une porte électrique et administrer des techniques de sauvetage qui ont contribué à sauver la vie du garçon.
L'agent Tony Duran a reçu un prix de service distingué pour la bravoure lors d'une confrontation avec un suspect de vol à main armée.
Les médailles de service sont allées à six officiers, y compris l'officier de Costa Mesa,collier van cleef pas cher imitation, John Susman, qui est membre d'un équipage d'hélicoptères de police qui a montré un «courage sous le feu» alors qu'il faisait face à un tireur d'élite qui se présentait au sommet de son toit au bloc 2400 de South Towner Street.
Ronald G. Theander, âgé de 35 ans, a été tué et tué le 14 novembre par la police après avoir pulvérisé une rue résidentielle avec des coups de feu et tiré sur l'hélicoptère de la police. Les médailles ont également été envoyées aux officiers Mike Buelna, Barry Davies, Jeff Van Es, Mike Gonzalez et Paul Hayes.
2 détenu lors du tirage du député hors fonction
16 août 1997
Gangbanger à Gangbuster: Profil: Mona Ruiz a échappé à la violence de quartier et est maintenant un agent de l'unité de police anti-gang de Santa Ana.
30 janvier 1994
Radar Guns May Beam Danger aux officiers: les tribunaux: les cas de cancer ont suscité des procès. Un agent de la circulation de la vallée affirme que la sécurité est stressée lors de la formation.
Deux policiers de Santa Ana qui ont bravé des coups de feu pour affronter et tirer un homme armé qui s'était barricadé dans sa maison ont été honorés mercredi soir avec la Médaille de la valeur du Département de police,replique collier van cleef trefle.
Le cap. Gary Miranda et l'agent Ken Witt ont été les premiers à recevoir le plus grand honneur du ministère depuis 1977, lorsqu'un autre officier a été reconnu pour avoir risqué sa vie dans une bataille d'armes à feu.
Miranda et Witt étaient parmi les officiers qui ont pris d'assaut une maison dans le bloc de 2600 de Saint Andrew Place, où Ramiro Valencia Perez, âgé de 39 ans, avait maintenu la police à distance pendant plus de six heures. Perez a été abattu lors du siège du 24 août.
D'autres officiers impliqués dans la fusillade ont été honorés mercredi lors du banquet des prix du département à l'hôtel Embassy Suites,collier van cleef imitation.
Purple Hearts a été remis à l'officier Eric Rimat, tiré au bras par Perez et à titre posthume au partenaire K 9 de Rimat, un berger allemand formé tchèque nommé Endy,réplique collier van cleef trefle, qui a également été blessé dans l'incident. D'autres officiers ont été reconnus avec des prix de service pour Leurs actions pendant le siège.
Troy Guidry, loué pour ses efforts pour fermer les maisons utilisées comme «blocs de crash» par les gangs de rue, a été nommé Officier de l'année. Joe Perez a été honoré en tant que chercheur de l'année pour son travail avec l'unité de gang.
Une recommandation a été donnée aux officiers Andre Howard et Louis Roman pour leurs efforts pour libérer un petit-garçon piégé par une porte électrique et administrer des techniques de sauvetage qui ont contribué à sauver la vie du garçon.
L'agent Tony Duran a reçu un prix de service distingué pour la bravoure lors d'une confrontation avec un suspect de vol à main armée.
Les médailles de service sont allées à six officiers, y compris l'officier de Costa Mesa,collier van cleef pas cher imitation, John Susman, qui est membre d'un équipage d'hélicoptères de police qui a montré un «courage sous le feu» alors qu'il faisait face à un tireur d'élite qui se présentait au sommet de son toit au bloc 2400 de South Towner Street.
Ronald G. Theander, âgé de 35 ans, a été tué et tué le 14 novembre par la police après avoir pulvérisé une rue résidentielle avec des coups de feu et tiré sur l'hélicoptère de la police. Les médailles ont également été envoyées aux officiers Mike Buelna, Barry Davies, Jeff Van Es, Mike Gonzalez et Paul Hayes.
2 détenu lors du tirage du député hors fonction
16 août 1997
Gangbanger à Gangbuster: Profil: Mona Ruiz a échappé à la violence de quartier et est maintenant un agent de l'unité de police anti-gang de Santa Ana.
30 janvier 1994
Radar Guns May Beam Danger aux officiers: les tribunaux: les cas de cancer ont suscité des procès. Un agent de la circulation de la vallée affirme que la sécurité est stressée lors de la formation.
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Une visite de Gordon
Mo Knowles a été une célébrité mineure dans la ville de Stevenage à Hertfordshire puisque Gordon Brown et Harriet Harman lui ont rendu visite en campagne en mars.
Le Premier ministre l'a qualifiée de «héros local» pour son travail avec des adolescents sur le domaine du conseil local, en essayant de les rendre aussi disciplinés et respectueux qu'il a enseigné à ses deux fils.
Dans une parabole de notre époque, un de ces fils a pris un emploi dans la fonction publique et a apporté suffisamment d'argent pour payer l'hypothèque de sa mère. L'autre, âgé de 40 ans, a travaillé dans le secteur privé, dans une entreprise d'exportation Alors la récession a baissé et il a perdu son travail juste avant Noël.
Cela le place dans une position similaire à celle du voisin de Mo Knowles, un peintre et décorateur indépendant dont le travail s'est asséché. Pourtant, la famille Knowles est moins gravement touchée qu'au moins une famille Stevenage étendue, dont quatre membres ont perdu leur emploi La course à Noël.
C'est une ville prospère, avec une importante industrie de haute technologie, dans l'un des comtés les plus riches du sud est de l'Angleterre. En heure de pointe, les routes autour de Stevenage sont bouchées avec le trafic de banlieue encore ici, tout le monde semble connaître quelqu'un qui a été frappé par le ralentissement. Il n'a pas fallu les chiffres officiels d'hier pour dire à Stevenage qu'il y a une récession.
À l'heure actuelle, environ un sur 40 de la main-d'œuvre de la ville est inscrit au chômage. Ce n'est pas aussi grave qu'il y a 30 ans, ou aussi mauvais que dans d'autres régions du Royaume-Uni, mais c'est pire que ce que Stevenage a connu dans la vie De sa génération plus jeune.
Les effets de la récession sont visibles dans le centre commercial principal, sous la tour de l'horloge et la piscine ornementale qui commémorent l'ouverture officielle de la nouvelle ville Stevenage par la Reine en 1959, où il y a un mois il y avait une énorme branche de Woolworths. Maintenant, il est vide. Ainsi, le magasin Zavvi voisin.
Clifford Leary a vécu à Stevenage pour les quatre cinquièmes de ses 60 ans et, jusqu'à quelques jours avant Noël, gagne 55 000 en tant que responsable des opérations pour une petite entreprise technologique. Maintenant, il est en panne, avec une hypothèque de 150,000 au service.
Trois membres de la famille élargie ont également perdu leur emploi juste avant Noël, y compris la mère de son partenaire, qui a travaillé pour Adams,sautoir trefle nacre van cleef faux, la chaîne de vêtements pour enfants, qui s'est fermée, et ses deux frères ont perdu leur emploi à peu près les mêmes Le fils d'un voisin a travaillé pour Woolworths.
'Tout le monde dont vous parlez connaît quelqu'un qui a perdu son emploi', a-t-il déclaré. 'J'ai été licencié lors de la dernière récession, en 1991. C'était pire parce que c'était la première fois. Il y a une attitude mentale que vous avez, si vous n'avez jamais été au travail: vous avez besoin d'un travail pour votre propre respect. Je suis sorti de cette expérience plus fort. J'ai changé mentalement et j'ai changé ma carrière.
'Je suis vraiment à la recherche de travail cette fois-ci aussi. Je ne pense pas que je vais marcher dans un métier demain mais je sais qu'il y a des emplois là-bas. '
Une partie de ce que M. Leary a eu à dire au sujet de sa propre expérience a eu un écho des mots célèbres de Franklin Roosevelt au sujet de la récession des années 1930, que «craindre lui-même» est quelque chose que nous devrions craindre. M. Leary pense que la récession a tellement été discuté Les entreprises sont plus prudentes qu'elles ne le doivent, et c'est pourquoi il est maintenant sans emploi. Il gère un contrat pour installer de nouveaux logiciels pour une entreprise de chaussures.
'Je ne pense pas que la société elle-même a été victime de la récession directement: elle était juste prudente', a-t-il déclaré. 'La plupart des entreprises sont très prudentes quant à la dépenser de l'argent et réduisent certains domaines. un autre. Ce sont des choses qui peuvent fonctionner sur le rétro-éclairage. '
Dans ces temps incertains, les repas deviennent également un luxe dépensable, à moins que la nourriture ne soit bon marché. McDonald's dans la nouvelle ville a vu le commerce augmenter mais, dans le parc de loisirs, il y avait un diner australien appelé Outback Steakhouse 'un très bon restaurant, avec une hospitalité réelle', selon un ex-client. Il a été fermé juste avant Noël .
Alors que les temps sont si incertains, il y a aussi une réticence chez les jeunes à risquer les frais d'un mariage qui est une mauvaise nouvelle pour Van Kloof, une entreprise de petit bijoutier qui fait partie de la High Street dans la vieille ville depuis trois décennies. En décembre, le commerce a baissé de 25 pour cent le même mois en 2007. Les bagues de mariage constituent une partie importante de ses activités, car elles font des bijoux en or et la vendent,copie sautoir van cleef alhambra, mais les gens n'achètent pas.
Peter Tippett, directeur de Van Kloof, a prévenu: «Il est important pour les gens d'utiliser des bijoutiers indépendants et des magasins indépendants de toutes sortes, car s'ils ne le font pas, ils trouveront que, lorsque la récession sera terminée, tout ce qu'ils auront Sont les grandes chaînes. Cela signifie moins de choix et moins de qualité de service.
'Nous continuons à faire passer les gens, mais ils dépensent moins. Si vous m'aviez demandé il y a un an, si j'étais convaincu que nous serions encore ici une autre année, il était évident que nous allions être. Année, ce n'est pas si évident. '
Sharon Taylor, chef du Stevenage Council, a déclaré: 'Il y a eu un sentiment que les gens ont eu une guerre flagrante. Ils ont entendu parler de la crise bancaire, mais il y avait un retard dans l'effet sur Emplois. Maintenant, ils s'inquiètent, et ils ne prennent pas de nouveaux engagements.
Mais elle a mis en garde contre l'obscurité inutile, lorsque trois des plus grands employeurs de la ville, le cabinet de technologie Astrium, l'entrepreneur de défense MBNA et la société de soins de santé GlaxoSmithKline ont des postes vacants pour les employés qualifiés. Il existe un centre commercial et technologique en expansion, soutenu par Stevenage Council, où les personnes qui veulent essayer leur chance de créer une petite entreprise peuvent embaucher un bureau pour 324 par mois, avec des taux d'affaires et des coûts de chauffage et d'éclairage inclus.
Le conseil et le Citizens Advice Bureau se sont combinés pour mettre en place un groupe de travail Credit Crunch pour aider les gens à faire face aux problèmes d'argent provoqués par la récession, dont certains éclairent la quantité effrayante de crédit facile qui existait lorsque les temps étaient bons.
Marion Hurle, du Stevenage Citizens Advice Bureau,copie prix collier alhambra van cleef, a déclaré qu'au dernier trimestre de 2008, il y avait une augmentation de 42 pour cent du nombre de personnes cherchant de l'aide avec des prêts de cartes de crédit et d'autres dettes non garanties. Généralement, ce sont des personnes dont le revenu annuel est de 15 000 ou moins, qui doivent 25 000 ou plus. Un cas récent était celui d'une veuve vivant d'une pension d'Etat, qui doit 120 000. Elle avait l'intention de vendre sa maison pour le rembourser,copie collier van cleef alhambra occasion, mais ne peut pas trouver un acheteur. 'C'est quelque chose qui a été construit pendant des années, avec de plus en plus de personnes passant d'une carte de crédit à une autre, et maintenant la bulle a éclaté', a déclaré Mme Hurle.
Une question politique est de savoir si le gouvernement du travail devrait, ou devrait, être accusé d'une récession qui a commencé à regarder. Depuis 35 ans, le siège parlementaire de Stevenage a été un baromètre: quel que soit le parti qui le gagne, gagne les élections générales. Le député travailliste actuel, Barbara Follett, a une majorité de 3 319. Ses partisans espèrent que sa circonscription assidue travaillera, et un changement de frontière favorable, la verra par une autre élection, mais elle est clairement vulnérable.
Ayant rencontré Gordon Brown, Mo Knowles n'est pas enclin à le tenir personnellement responsable de ce qui s'est passé, mais elle pense que d'autres le feront. 'Il est un gars sympa, il est entré au mauvais moment', at-elle dit. 'Ce n'est pas seulement nous qui avons une récession, c'est partout, mais les gens gémissent au sujet du gouvernement. Quiconque vous votez, Vous avez encore besoin de vivre avec tout ce qui vient ensuite. Blancher le gouvernement ne l'a pas aidé. '
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Mo Knowles a été une célébrité mineure dans la ville de Stevenage à Hertfordshire puisque Gordon Brown et Harriet Harman lui ont rendu visite en campagne en mars.
Le Premier ministre l'a qualifiée de «héros local» pour son travail avec des adolescents sur le domaine du conseil local, en essayant de les rendre aussi disciplinés et respectueux qu'il a enseigné à ses deux fils.
Dans une parabole de notre époque, un de ces fils a pris un emploi dans la fonction publique et a apporté suffisamment d'argent pour payer l'hypothèque de sa mère. L'autre, âgé de 40 ans, a travaillé dans le secteur privé, dans une entreprise d'exportation Alors la récession a baissé et il a perdu son travail juste avant Noël.
Cela le place dans une position similaire à celle du voisin de Mo Knowles, un peintre et décorateur indépendant dont le travail s'est asséché. Pourtant, la famille Knowles est moins gravement touchée qu'au moins une famille Stevenage étendue, dont quatre membres ont perdu leur emploi La course à Noël.
C'est une ville prospère, avec une importante industrie de haute technologie, dans l'un des comtés les plus riches du sud est de l'Angleterre. En heure de pointe, les routes autour de Stevenage sont bouchées avec le trafic de banlieue encore ici, tout le monde semble connaître quelqu'un qui a été frappé par le ralentissement. Il n'a pas fallu les chiffres officiels d'hier pour dire à Stevenage qu'il y a une récession.
À l'heure actuelle, environ un sur 40 de la main-d'œuvre de la ville est inscrit au chômage. Ce n'est pas aussi grave qu'il y a 30 ans, ou aussi mauvais que dans d'autres régions du Royaume-Uni, mais c'est pire que ce que Stevenage a connu dans la vie De sa génération plus jeune.
Les effets de la récession sont visibles dans le centre commercial principal, sous la tour de l'horloge et la piscine ornementale qui commémorent l'ouverture officielle de la nouvelle ville Stevenage par la Reine en 1959, où il y a un mois il y avait une énorme branche de Woolworths. Maintenant, il est vide. Ainsi, le magasin Zavvi voisin.
Clifford Leary a vécu à Stevenage pour les quatre cinquièmes de ses 60 ans et, jusqu'à quelques jours avant Noël, gagne 55 000 en tant que responsable des opérations pour une petite entreprise technologique. Maintenant, il est en panne, avec une hypothèque de 150,000 au service.
Trois membres de la famille élargie ont également perdu leur emploi juste avant Noël, y compris la mère de son partenaire, qui a travaillé pour Adams,sautoir trefle nacre van cleef faux, la chaîne de vêtements pour enfants, qui s'est fermée, et ses deux frères ont perdu leur emploi à peu près les mêmes Le fils d'un voisin a travaillé pour Woolworths.
'Tout le monde dont vous parlez connaît quelqu'un qui a perdu son emploi', a-t-il déclaré. 'J'ai été licencié lors de la dernière récession, en 1991. C'était pire parce que c'était la première fois. Il y a une attitude mentale que vous avez, si vous n'avez jamais été au travail: vous avez besoin d'un travail pour votre propre respect. Je suis sorti de cette expérience plus fort. J'ai changé mentalement et j'ai changé ma carrière.
'Je suis vraiment à la recherche de travail cette fois-ci aussi. Je ne pense pas que je vais marcher dans un métier demain mais je sais qu'il y a des emplois là-bas. '
Une partie de ce que M. Leary a eu à dire au sujet de sa propre expérience a eu un écho des mots célèbres de Franklin Roosevelt au sujet de la récession des années 1930, que «craindre lui-même» est quelque chose que nous devrions craindre. M. Leary pense que la récession a tellement été discuté Les entreprises sont plus prudentes qu'elles ne le doivent, et c'est pourquoi il est maintenant sans emploi. Il gère un contrat pour installer de nouveaux logiciels pour une entreprise de chaussures.
'Je ne pense pas que la société elle-même a été victime de la récession directement: elle était juste prudente', a-t-il déclaré. 'La plupart des entreprises sont très prudentes quant à la dépenser de l'argent et réduisent certains domaines. un autre. Ce sont des choses qui peuvent fonctionner sur le rétro-éclairage. '
Dans ces temps incertains, les repas deviennent également un luxe dépensable, à moins que la nourriture ne soit bon marché. McDonald's dans la nouvelle ville a vu le commerce augmenter mais, dans le parc de loisirs, il y avait un diner australien appelé Outback Steakhouse 'un très bon restaurant, avec une hospitalité réelle', selon un ex-client. Il a été fermé juste avant Noël .
Alors que les temps sont si incertains, il y a aussi une réticence chez les jeunes à risquer les frais d'un mariage qui est une mauvaise nouvelle pour Van Kloof, une entreprise de petit bijoutier qui fait partie de la High Street dans la vieille ville depuis trois décennies. En décembre, le commerce a baissé de 25 pour cent le même mois en 2007. Les bagues de mariage constituent une partie importante de ses activités, car elles font des bijoux en or et la vendent,copie sautoir van cleef alhambra, mais les gens n'achètent pas.
Peter Tippett, directeur de Van Kloof, a prévenu: «Il est important pour les gens d'utiliser des bijoutiers indépendants et des magasins indépendants de toutes sortes, car s'ils ne le font pas, ils trouveront que, lorsque la récession sera terminée, tout ce qu'ils auront Sont les grandes chaînes. Cela signifie moins de choix et moins de qualité de service.
'Nous continuons à faire passer les gens, mais ils dépensent moins. Si vous m'aviez demandé il y a un an, si j'étais convaincu que nous serions encore ici une autre année, il était évident que nous allions être. Année, ce n'est pas si évident. '
Sharon Taylor, chef du Stevenage Council, a déclaré: 'Il y a eu un sentiment que les gens ont eu une guerre flagrante. Ils ont entendu parler de la crise bancaire, mais il y avait un retard dans l'effet sur Emplois. Maintenant, ils s'inquiètent, et ils ne prennent pas de nouveaux engagements.
Mais elle a mis en garde contre l'obscurité inutile, lorsque trois des plus grands employeurs de la ville, le cabinet de technologie Astrium, l'entrepreneur de défense MBNA et la société de soins de santé GlaxoSmithKline ont des postes vacants pour les employés qualifiés. Il existe un centre commercial et technologique en expansion, soutenu par Stevenage Council, où les personnes qui veulent essayer leur chance de créer une petite entreprise peuvent embaucher un bureau pour 324 par mois, avec des taux d'affaires et des coûts de chauffage et d'éclairage inclus.
Le conseil et le Citizens Advice Bureau se sont combinés pour mettre en place un groupe de travail Credit Crunch pour aider les gens à faire face aux problèmes d'argent provoqués par la récession, dont certains éclairent la quantité effrayante de crédit facile qui existait lorsque les temps étaient bons.
Marion Hurle, du Stevenage Citizens Advice Bureau,copie prix collier alhambra van cleef, a déclaré qu'au dernier trimestre de 2008, il y avait une augmentation de 42 pour cent du nombre de personnes cherchant de l'aide avec des prêts de cartes de crédit et d'autres dettes non garanties. Généralement, ce sont des personnes dont le revenu annuel est de 15 000 ou moins, qui doivent 25 000 ou plus. Un cas récent était celui d'une veuve vivant d'une pension d'Etat, qui doit 120 000. Elle avait l'intention de vendre sa maison pour le rembourser,copie collier van cleef alhambra occasion, mais ne peut pas trouver un acheteur. 'C'est quelque chose qui a été construit pendant des années, avec de plus en plus de personnes passant d'une carte de crédit à une autre, et maintenant la bulle a éclaté', a déclaré Mme Hurle.
Une question politique est de savoir si le gouvernement du travail devrait, ou devrait, être accusé d'une récession qui a commencé à regarder. Depuis 35 ans, le siège parlementaire de Stevenage a été un baromètre: quel que soit le parti qui le gagne, gagne les élections générales. Le député travailliste actuel, Barbara Follett, a une majorité de 3 319. Ses partisans espèrent que sa circonscription assidue travaillera, et un changement de frontière favorable, la verra par une autre élection, mais elle est clairement vulnérable.
Ayant rencontré Gordon Brown, Mo Knowles n'est pas enclin à le tenir personnellement responsable de ce qui s'est passé, mais elle pense que d'autres le feront. 'Il est un gars sympa, il est entré au mauvais moment', at-elle dit. 'Ce n'est pas seulement nous qui avons une récession, c'est partout, mais les gens gémissent au sujet du gouvernement. Quiconque vous votez, Vous avez encore besoin de vivre avec tout ce qui vient ensuite. Blancher le gouvernement ne l'a pas aidé. '
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283 individus identifient des variants génétiques associés à soi-même
Résumé Les rythmes cristallins sont une caractéristique presque universelle des organismes vivants et affectent presque tous les processus biologiques. Notre préférence innée pour les matins ou les soirées est déterminée par la phase de nos rythmes circadiens. Nous menons une analyse généalogique de l'association génomique de la matinée autodidacte, suivie d'analyses des voies biologiques et des phénotypes connexes. Nous identifions 15 loci significativement associés, y compris sept gènes circadiens proches de la région (rs12736689 près de RGS16, P = 7,0 1018; rs9479402 près de VIP, P = 3,9 1011; rs55694368 près de PER2, P = 2,6 109; rs35833281 près de HCRTR2, P = 3,7 109; Rs11545787 près de RASD1, P = 1,4 108; rs11121022 près de PER3, P = 2,0 108; rs9565309 près de FBXL3, P = 3,5 108. Les voies de circulation circadienne et de phototransduction sont enrichies dans nos résultats. Le matin est associé à l'insomnie et à d'autres phénotypes de sommeil et est associé Avec l'indice de masse corporelle et la dépression, mais nous n'avons pas trouvé de preuve d'une relation causale dans notre analyse de randomisation mendélienne. Nos résultats renforcent la compréhension actuelle de la biologie circadienne et orienteront les études futures. L'introduction La personne de matinée préfère se lever et se reposer tôt, alors qu'une personne de nuit Choisir un cycle plus tard dans le jour. La chronobiologie, l'étude de ces différences (ou chronotypes), a commencé avec Kleitman1 suggérant leur existence et Horne et Ostberg2 en concevant une question Pour leur définition. Le matin est régi par un rythme circadien médié par le noyau suprachiasmatique (SCN) dans l'hypothalamus. Le SCN est un réseau d'oscillateurs cellulaires synchronisés en réponse à l'entrée lumineuse reçue de la rétine humaine3. Les différences dans le rythme circadien ont été associées à des traits médicalement pertinents tels que le sommeil4, l'obésité5 et la dépression6.La plupart des études génétiques du rythme circadien ont été menées sur des organismes modèles, en commençant par la découverte d'un premier gène d'horloge circadienne par Drosophila et CLOCK chez la souris Tableau complémentaire 1). Les études sur les liens humains ont impliqué le PER2 dans le syndrome de la phase de sommeil avancé familial7 et les études de gènes candidats8,9 en ont trouvé d'autres. Cependant, les tailles d'étude ont été petites et les résultats ne sont pas robustes10. En outre, peu d'études généalogiques de génome (GWAS) ont réussi à identifier les associations significatives11,12,13. Nous avons analysé les associations génétiques de la matinée autodéclarée en utilisant la cohorte 23andMe (n = 89 283) et identifié un total de 15 loci importants du génome avec Sept d'entre eux proches de gènes circadiens bien établis tels que PER2. Nous avons effectué des analyses de voies et trouvé des parcours circadiens et des parcours de phototransduction enrichis dans nos résultats. En outre, nous avons observé des associations significatives entre Morningness et l'indice de masse corporelle (IMC) et la dépression dans notre cohorte, mais n'ont trouvé aucune preuve pour soutenir une relation de causalité dans une analyse de randomisation mendélienne (MR) .RésultatsDescriptions de l'étude GWAS et de la cohorte. Nous avons effectué un GWAS de soi Signalé la matinée dans la cohorte des participants 23 et 2114, sur un total de 8 millions de sites polymorphes génotypés ou imputés. Le matin a été défini en combinant les réponses hautement concordantes (Kappa de Cohen = 0,95, P200) à deux questions d'enquête sur le Web qui demandent si l'individu est naturellement une personne de matin ou de nuit (Tableau complémentaire 2). Parmi les 135 447 qui ont répondu au moins un , 75,5% ont été notés comme personnes de matin ou de nuit. Les individus qui ont fourni des réponses neutres (n = 32 842) ou discordantes (n = 309) ont été enlevés (Tableau supplémentaire 9). Nous n'avons pas trouvé de différences d'âge, de sexe ou de composants principaux ( PC, tous P> 0,01) lors de la comparaison des individus qui ont fourni des réponses discordantes par rapport à des individus qui ont donné des réponses concordantes (n = 12 442). Nous avons inclus des individus d'ascendance européenne ayant consenti à la recherche et des individus apparentés ont été retirés de l'analyse (section Méthodes). La natalité est significativement associée au genre (P = 4.4 1077), avec une prévalence de 39,7% chez les hommes et de 48,4% chez les femmes. Sa prévalence augmente avec l'âge (P200): 24,2% des moins de 30 ans préfèrent les matins Comparativement à 63,collier van cleef pas cher réplique,1% des personnes de plus de 60 ans. Cette tendance de l'âge est conforme aux observations antérieures rapportées15. La table 1 (avec le Tableau complémentaire 2) montre l'association marginale entre la maladie du matin et d'autres phénotypes du sommeil, l'IMC et la dépression (définie dans le tableau complémentaire 3). Les personnes du matin sont nettement moins susceptibles d'avoir une insomnie (12,9 contre 18,3%, odds ratio (OR) = 0,66, P = 2,4 1074). Ils sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil par jour (OR = 0,67, P = 1,1 1072), de dormir profondément (OR = 0,74, P = 8,5 1050), de transpirer pendant le sommeil (OR = 0,8, P = 1,0 1023) et à la marche à pied (OR = 0,77, P = 4,7 1010). Le matin est également associé à une prévalence de dépression plus faible (OR = 0,64, P = 1,1 10128, tableau supplémentaire 11). Les personnes du matin sont moins répandues dans les groupes extrêmes d'IMC, à savoir le sous-poids (18,5) et le groupe obèse (30) (tableau 1, figure supplémentaire 2). Cependant, nous avons constaté qu'après l'ajustement pour l'âge et le sexe, la prévalence des personnes du matin diminue de manière monotone dans l'ensemble des catégories d'IMC (Tableau supplémentaire 11). Les résultats des tests d'association ont été ajustés pour un facteur d'inflation génomique de 1,21 (données supplémentaires 1). Pour une étude équivalente de 1 000 cas et de 1 000 témoins, le facteur d'inflation génomique (connu sous le nom 1000 (réf. 16)) serait de 1.005. L'intrigue de Manhattan (figure 1) montre 15 régions associées au matin avec une grande importance du génome (P 8). Le tableau 2 classe leurs polymorphismes à un seul nucleotide (SNP) par des gènes proches. Nous avons utilisé Haploreg17, un outil de calcul basé sur le Web pour explorer les états chromatiques, les conservations et les modifications des motifs réglementaires à l'aide de bases de données publiques, pour comprendre les rôles fonctionnels possibles de ces SNPs (Tableau supplémentaire 16 et Données supplémentaires 2). Les étiquettes des gènes sont annotées comme les gènes proches des SNP significatifs. Rs12736689 (P = 7.0 1018) est en forte déséquilibre de liaison (LD) (r2 = 0,89) avec la variante non synonyme Rs1144566 (H137R) du gène voisin RGS16 (Fig. 3 complémentaire), un régulateur de signalisation de protéine G qui inactive les sous-unités de la protéine G . RGS16 knock out souris ont montré une période circadienne plus longue18. Rs9479402 (P = 3.9 1011) est 54kb en amont de VIP (figure supplémentaire 4), un neuropeptide clé dans le SCN (réf. 19). Son administration intracérébroventriculaire a permis de prolonger le sommeil rapide du mouvement des yeux chez les lapins20. Rs55694368 (P = 3.9 1011) est de 120kb en amont du PER2 (figure supplémentaire 5), qui a été associée au syndrome de phase de sommeil avancé familial humain7. Ce SNP est situé dans un site hypersensible à ADN (DHS) pour cinq types de cellules, y compris l'adénocarcinome du pancréas, le lymphocyte B (GM12891 et le GM12892), le médulloblastome et les cellules CD4 + (Tableau complémentaire 16B) et modifie cinq motifs réglementaires. (Voir les détails dans les tableaux supplémentaires 16 et 17). Rs35833281 (P = 3.7 109) est de 18kb en aval de HCRTR2, ou le récepteur d'orexine type 2 (figure supplémentaire 6) et modifie huit motifs de régulation (tableau complémentaire 16). Les mutations dans le HCRTR2 ont été liées à la narcolepsie chez les chiens et les humains21,22. Ce SNP rs35833281 est en LD partielle avec deux SNP (r2 = 0,25 pour rs2653349 et r2 = 0,31 pour rs3122169) sur HCRTR2 qui ont été suggérées pour associer à un mal de tête et une narcolepsie23. Ces SNP étaient également moins associés à Morningness (P = 3.6 107 pour rs2653349 et P = 1.8 106 pour rs3122169). Rs11545787 (P = 1,4 108) est une variante 3UTR de RASD1 (Figure supplémentaire 7), un activateur de signalisation de protéine G24 et est une marque d'histone de promoteur pour six types de cellules (H1, endothélial de veine ombilicale, lymphocytes B, fibroblastes pulmonaires, muscle squelettique Myoblastes et kératinocytes épidermiques), dans un DHS pour sept types de cellules (myoblastes musculaires squelettiques, fibroblastes,collier van cleef replique, hépatocytes, medulloblastome, mélanocytes épidermiques, îlots pancréatiques et fibroblastes) (Tableau complémentaire 16). En fait, la suppression de RASD1 a entraîné une réduction de l'entraînement physique dans la souris25. Rs11121022 (P = 2.0 108), connu pour modifier trois motifs réglementaires, est de 8kb en aval de PER3 (figure supplémentaire 8), ce qui affecte la sensibilité du système circadien à la lumière26 et est impliqué dans l'activité sommeil / réveil27. La variation du PER3 a également été associée au syndrome du sommeil retardé et à la préférence diurne extrême28. Une récente étude plus petite13 a identifié un autre SNP (rs228697) comme une association significative avec la préférence diurne; Cependant, ce SNP est beaucoup moins important dans notre GWAS (P = 5.3 105) et est faible LD avec notre indice SNP rs11121022 (r2 = 0.08). Rs9565309 (P = 3,5 108), la localisation dans un DHS pour 16 types de cellules (Tableau complémentaire 16, Données supplémentaires 2), est une variante intronic de CLN5 et est de 2kb en aval de FBXL3 (figure supplémentaire 9), partie de la boîte F Famille de protéines, qui ubiquitine les protéines cryptochromes sensibles à la lumière CRY1 et CRY2, et médiatise leur dégradation29. On a montré que les souris mutantes FBXL3 avaient une période circadienne prolongée30. Nous avons trouvé que quatre SNP supplémentaires sont liés à des gènes qui sont plausiblement circadiens par la revue de la littérature pour les connexions potentielles rapportées entre les gènes et les rythmes circadiens. Rs1595824 (P = 1,2 1010) est une variante intronic de PLCL1 (figure supplémentaire 10), qui est exprimée principalement dans le système nerveux central et se lie au récepteur du type A de l'acide aminobutyrique (GABA). Rs12965577 (P = 2.1 108) est une variante intronic de NOL4 (figure supplémentaire 13), l'un des 20 gènes avec les changements les plus significatifs dans l'expression chez la souris avec une chute de mutation dans la 1 sous-unité du récepteur GABA (A )31. Comme la plupart des neuropéptides SCN sont colocalisés avec GABA (réf. 32) et la plupart des neurones SCN ont des synapses GABAergiques33, il est possible que PLCL1 et NOL4 ont des rôles circadiens. Rs34714364 (P = 2.0 1010), une marque d'histone d'amplificateur, connue pour modifier 11 motifs régulateurs, une variante synonyme du gène CA14, est à 3kb de APH1A (figure supplémentaire 11). APH1A code pour une composante du complexe de la secretase qui clive la protéine précurseur amyloïde34 et est régulée par l'orexine et le cycle de réveil du sommeil35. Cette relation de sécrétase et cycle de réveil du sommeil suggère un rôle circadien pour APH1A, mais cette région a beaucoup de gènes et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette hypothèse. Rs3972456 (P = 6.0 109), la localisation dans un DHS pour 8 types de cellules et connue pour modifier trois motifs réglementaires, est une variante intronic de FAM185A et est à 16kb de FBXL13 (figure supplémentaire 12). FBXL13 code également une protéine ubiquitine ligase et peut avoir un rôle circadien semblable à FBXL3.La relation entre les loci restants et le rythme circadien est moins claire. Rs12927162 (P = 1,6 1012) est 104kb en amont de TOX3 (Supplément Fig. 14), un gène associé au syndrome des jambes sans repos36. L'intrigue régional autour de rs12927162 montre que le prochain meilleur SNP n'a qu'une valeur P de 106. Ce SNP modifie un motif POU2F2, mais nous n'avons trouvé aucune autre annotation fonctionnelle et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette association. Notamment, ce SNP n'est pas en LD (r2 = 1.2 104) avec le SNP rs3104767 pour le syndrome des jambes sans repos36 et les SNPs rs3803662 et rs4784227 pour le cancer du sein37,38 (Tableau supplémentaire 12). Et aucun de ces SNP n'a une forte association avec Morningness (P> 0.01). Rs10493596 (P = 8.0 1012) est de 21kb en amont de AK5 (figure supplémentaire 15), un gène qui régule le métabolisme des nucléotides d'adénine exprimé uniquement dans le cerveau39. Rs2948276 (P = 1.1 108, Supplémentaire Fig. 16), connu pour localiser dans un DHS pour trois types de cellules et modifier quatre motifs, est de 192kb en aval de DLX5 et 118kb en amont de SHFM1, une région liée à la division des malformations main / pied. Rs6582618 (P = 1,5 108) est de 2 kg en amont de ALG10B (Supplément Fig. 17), un gène ayant un rôle dans la régulation des rythmes cardiaques40. Pour les loci significatifs ci-dessus, nous avons effectué des analyses conditionnelles par étapes pour identifier d'autres variantes associées potentielles 200 kb des SNP d'index. Nous avons ajouté iterativement de nouveaux SNP dans le modèle jusqu'à ce que aucun SNP n'ait eu de P5. Nous avons identifié un nouveau SNP (Tableau supplémentaire 6) respectivement pour le locus proche de VIP (rs62436127, P = 1,6 106), APH1A (rs10888576, P = 5,0 106) et PER2 (rs114769095, P = 9,7 106). Compte tenu des 15 000 SNP totals que nous avons inclus dans notre analyse conditionnelle, le succès secondaire autour de VIP est significatif (P6), mais les deux autres ne le sont pas. Nous avons testé l'interaction entre ces SNP et l'âge, le genre, l'IMC, l'abus d'alcool, l'abus de nicotine Et l'utilisation actuelle de la caféine (voir le Tableau complémentaire 1 pour les définitions). Tout d'abord, nous avons ajouté chaque covariable au modèle nul de la personne du matin par rapport à l'âge, au sexe et à cinq PC. Les effets de l'IMC (OR = 0.97kg1m2, P = 1.0 10125) et l'abus de nicotine (OR = 0.71, P = 3.9 1041) ont été significatifs (Tableau Supplémentaire 7A). Nous avons ensuite ajouté chaque SNP dans chaque nouveau modèle nul. La taille des effets n'a pas été considérablement modifiée, bien que les valeurs de P deviennent généralement moins importantes, en accord avec le degré de réduction de la taille de l'échantillon pour ces covariables (Tableau supplémentaire 7B). Nous avons également ajouté des termes d'interaction (Tableau supplémentaire 7C) pour les SNP et les covariables significatifs de chaque modèle et nous n'avons trouvé aucun qui serait significatif après avoir tenu compte des tests multiples. En outre, nous avons estimé les effets SNP dans trois groupes d'âge (60) et les avons trouvés cohérents dans ces groupes (P> 0,01, Tableau supplémentaire 7D). Nous avons également estimé que 21% (intervalle de confiance de 95% (IC, 13%, 29%)) de la variance de la responsabilité du jour de naissance peut être expliqué par les SNP génotypés, en utilisant l'analyse de traits complexes (GCTA) du génome (réf. 41) sur Un sous-ensemble aléatoire de 10 000 échantillons en raison de contraintes de calcul. Enfin, nous avons inclus les répondants «neutres» et avons défini un phénotype de chronologie pour décrire les personnes matinales, neutres et nocturnes, puis nous avons réalisé le GWAS en utilisant un modèle linéaire avec ajustement de l'âge, du sexe et des cinq premiers ordinateurs. Nous avons constaté que les résultats sont largement similaires à ceux de notre personne de matinée GWAS. Une comparaison détaillée (figure supplémentaire 18) montre que dans le chronotype GWAS, les loci près de FBXL3, RASD1 et NOL4 n'étaient plus génomes d'une grande importance. Deux loci supplémentaires atteignent l'importance du génome à rs2975734 dans MSRA (figure supplémentaire 19) et rs9357620 dans PHACTR1 (figure supplémentaire 20, tableau complémentaire 10). MSRA a été lié aux rythmes circadiens dans Drosophila42. PHACTR1 n'a pas été rapporté pour se rapporter à des rythmes circadiens mais a connu des associations d'infarctus du myocarde43. Analyses de parcours Nous avons utilisé MAGENTA (réf. 44) pour évaluer si des voies biologiques ont été enrichies dans nos résultats GWAS (tableau 3). Les trois principaux chemins sont liés au circadien et partagent quatre gènes: PER2 (valeur P basée sur le gène = 1,replique collier van cleef trefle,6 108), ARNTL (P = 1,2 103), CRY1 (P = 3,7 103) et CRY2 (P = 5,2 103). En outre, PER3 (P = 1,4 107), dans la voie du rythme circadien du KEGG et FBXL3 (P = 9,4 108), dans la voie de l'horloge circadienne REACTOME, ont de forts effets et ont été impliqués dans notre GWAS. D'autres gènes circadiens contribuent également à l'enrichissement des voies circadiennes, mais moins significativement (tableau 3). La voie liée à la BH4 (ensemble de gènes P = 3.1 103) a un rôle majeur dans la biosynthèse de la mélatonine, de la sérotonine et de la dopamine, qui sont des hormones importantes impliquées dans la régulation du rythme circadien et la fonction du cerveau. La voie des événements médiés par la phospholipase C (PLC) (P = 4,3 103) comprend GNAO1 (P = 6,2 104), GNAI3 (P = 5,5 103), GNAT1 (P = 1,0 102) et de nombreux autres gènes liés à la protéine G impliqués dans la phototransduction visuelle . GNAT1 est lié à la cécité nocturne45 et GNAI3 est connu pour interagir avec RGS16 (référence 46). Fait intéressant, RGS16 est proche de notre meilleur succès GWAS. Cette voie comprend également PRKAR2A (P = 1,4 103) et PRKACG (P = 0,047), qui se rapportent à la protéine kinase A dépendante de l'AMPc, connue pour réguler les processus critiques dans les boucles de rétroaction négatives circadiennes47. Notamment, à l'exception de la voie du rythme circadien du KEGG, qui a un faux taux de découverte de 0,06, toutes les autres voies associées ont un faible taux de découverte> 0,2, ce qui signifie que la preuve statistique de l'association n'est pas forte. La probabilité ajustée covariable d'avoir une insomnie pour les personnes du matin est de 55% pour les personnes de nuit (P = 1,5 10140) et la probabilité ajustée d'apnée du sommeil pour les personnes du matin est de 64% pour les personnes de nuit (P = 4,0 1054). Les personnes du matin sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil (OR = 0,69, P = 6,3 1053), de dormir profondément (OR = 0,81, P = 6,8 1024), d'avoir un syndrome des jambes sans repos (OR = 0,71, P = 4,1 1015) et suer pendant le sommeil (OR = 0,90, P = 7,9 106) après ajustement pour les covariables. Le sommeil et la quantité réelle de sommeil ne sont pas en corrélation avec Morningness (P> 0.1) dans le modèle complet. Ces associations sont cohérentes avec des études antérieures sur l'insomnie 48, l'apnée du sommeil49 et le sommeil nécessaire50. Nous avons calculé l'association entre les 15 SNP identifiés par GWAS et ces huit phénotypes de sommeil (Tableau complémentaire 4), mais nous n'avons trouvé aucune association significative. De plus, nous avons cherché les SNP et leurs proxies dans le dernier GMI BMI du consortium GIANT51 et le dernier trouble dépressif majeur GWAS du Consortium CONVERGE52. Mais nous n'avons pas trouvé d'associations significatives (Tableau complémentaire 4B, C). 5) et la dépression6. Nous avons constaté que la probabilité ajustée covariable pour les personnes du matin de signaler la dépression est de 61% pour les personnes de nuit (P = 3,5 10138), et l'IMC moyen pour les personnes du matin est de 0,99 kg par m2 (P = 1,6 10125), en ajustant les covariables (Tableau 4). Nous avons également calculé l'association entre les 15 SNP significatifs de GWAS et la dépression et l'IMC, mais nous n'avons trouvé aucune association significative (Tableau complémentaire 4). Analyses RM Nous avons utilisé une approche MR pour trouver des preuves à l'appui d'une relation causale du matin avec l'IMC. Nous avons d'abord calculé un score de risque génétique matiné en additionnant les allèles de risque des sept SNP liés au circadien pondérés par leurs effets, puis régénérés matin ou IMC par rapport à cette variable de l'instrument tout en ajustant les covariables (âge, sexe et cinq premiers PC) et, par conséquent, estimé Le ratio de l'effet génétique ajusté par covariable pour Morningness à celui de l'IMC (section Méthodes). Le matin est fortement corrélé (statistique F = 19,0, P = 2,1 1080 dans le modèle de régression linéaire et P = 1,5 1079 dans la régression logistique) avec le risque génétique, mais l'IMC (P = 0,43) n'est pas (Tableau 5). Nous avons encore estimé l'effet génétique transféré, c'est-à-dire l'effet des chances génétiquement élevées d'être une personne du matin sur IMC comme 0.34kgm2 (IC 95%: (0.99, 0.96), P = 0.91) par unité augmentation de probabilité d'être un Personne matinale. De même, nous avons constaté que la dépression n'est pas significativement corrélée avec le risque génétique du matin (P = 0,10). Nous avons estimé un effet génétique transféré non significatif de la maladie sur la dépression: la probabilité de dépression diminue de 0,07 (IC à 95%: (0,10, 0,11), P = 0,copie collier van cleef and arpels,18) par unité de probabilité d'être une personne du matin. Ainsi, nous n'avons pas trouvé de preuves pour que le matin soit protégé contre la dépression ou l'IMC élevé. Notamment, le pouvoir de l'analyse de MR est régi par la force de la corrélation entre Morningness et son risque génétique ainsi que l'ampleur de l'effet génétique transféré de Morningness sur l'IMC ou la dépression. Nous avons effectué des simulations (section Méthodes) pour évaluer la puissance de notre MR et avons constaté que nos tailles d'échantillons actuelles, bien que importantes selon les normes conventionnelles, ne conduisent qu'à un pouvoir modéré dans notre analyse MR du matin et de l'IMC et de la dépression (tableau complémentaire 8). Si la corrélation observée est entièrement causale, notre analyse n'a que 40% de puissance. Notre manque signalé de données statistiques dans notre analyse de MR pourrait être dû à un effort d'étude restreint. Nous avons récupéré les résultats GWAS de Morningness pour un ensemble de 28 SNP associés au BMI précédemment signalés (réf. 53) et a trouvé rs1558902, une variante intronic de FTO, avait des preuves d'association avec Morningness (P = 6.0 106, Tableau supplémentaire 5). Nous avons ensuite calculé un risque génétique d'IMC avec cet ensemble de SNP en utilisant les tailles d'effet précédemment rapportées. Il est fortement corrélé à l'IMC (statistique F = 47,4, P
Résumé Les rythmes cristallins sont une caractéristique presque universelle des organismes vivants et affectent presque tous les processus biologiques. Notre préférence innée pour les matins ou les soirées est déterminée par la phase de nos rythmes circadiens. Nous menons une analyse généalogique de l'association génomique de la matinée autodidacte, suivie d'analyses des voies biologiques et des phénotypes connexes. Nous identifions 15 loci significativement associés, y compris sept gènes circadiens proches de la région (rs12736689 près de RGS16, P = 7,0 1018; rs9479402 près de VIP, P = 3,9 1011; rs55694368 près de PER2, P = 2,6 109; rs35833281 près de HCRTR2, P = 3,7 109; Rs11545787 près de RASD1, P = 1,4 108; rs11121022 près de PER3, P = 2,0 108; rs9565309 près de FBXL3, P = 3,5 108. Les voies de circulation circadienne et de phototransduction sont enrichies dans nos résultats. Le matin est associé à l'insomnie et à d'autres phénotypes de sommeil et est associé Avec l'indice de masse corporelle et la dépression, mais nous n'avons pas trouvé de preuve d'une relation causale dans notre analyse de randomisation mendélienne. Nos résultats renforcent la compréhension actuelle de la biologie circadienne et orienteront les études futures. L'introduction La personne de matinée préfère se lever et se reposer tôt, alors qu'une personne de nuit Choisir un cycle plus tard dans le jour. La chronobiologie, l'étude de ces différences (ou chronotypes), a commencé avec Kleitman1 suggérant leur existence et Horne et Ostberg2 en concevant une question Pour leur définition. Le matin est régi par un rythme circadien médié par le noyau suprachiasmatique (SCN) dans l'hypothalamus. Le SCN est un réseau d'oscillateurs cellulaires synchronisés en réponse à l'entrée lumineuse reçue de la rétine humaine3. Les différences dans le rythme circadien ont été associées à des traits médicalement pertinents tels que le sommeil4, l'obésité5 et la dépression6.La plupart des études génétiques du rythme circadien ont été menées sur des organismes modèles, en commençant par la découverte d'un premier gène d'horloge circadienne par Drosophila et CLOCK chez la souris Tableau complémentaire 1). Les études sur les liens humains ont impliqué le PER2 dans le syndrome de la phase de sommeil avancé familial7 et les études de gènes candidats8,9 en ont trouvé d'autres. Cependant, les tailles d'étude ont été petites et les résultats ne sont pas robustes10. En outre, peu d'études généalogiques de génome (GWAS) ont réussi à identifier les associations significatives11,12,13. Nous avons analysé les associations génétiques de la matinée autodéclarée en utilisant la cohorte 23andMe (n = 89 283) et identifié un total de 15 loci importants du génome avec Sept d'entre eux proches de gènes circadiens bien établis tels que PER2. Nous avons effectué des analyses de voies et trouvé des parcours circadiens et des parcours de phototransduction enrichis dans nos résultats. En outre, nous avons observé des associations significatives entre Morningness et l'indice de masse corporelle (IMC) et la dépression dans notre cohorte, mais n'ont trouvé aucune preuve pour soutenir une relation de causalité dans une analyse de randomisation mendélienne (MR) .RésultatsDescriptions de l'étude GWAS et de la cohorte. Nous avons effectué un GWAS de soi Signalé la matinée dans la cohorte des participants 23 et 2114, sur un total de 8 millions de sites polymorphes génotypés ou imputés. Le matin a été défini en combinant les réponses hautement concordantes (Kappa de Cohen = 0,95, P200) à deux questions d'enquête sur le Web qui demandent si l'individu est naturellement une personne de matin ou de nuit (Tableau complémentaire 2). Parmi les 135 447 qui ont répondu au moins un , 75,5% ont été notés comme personnes de matin ou de nuit. Les individus qui ont fourni des réponses neutres (n = 32 842) ou discordantes (n = 309) ont été enlevés (Tableau supplémentaire 9). Nous n'avons pas trouvé de différences d'âge, de sexe ou de composants principaux ( PC, tous P> 0,01) lors de la comparaison des individus qui ont fourni des réponses discordantes par rapport à des individus qui ont donné des réponses concordantes (n = 12 442). Nous avons inclus des individus d'ascendance européenne ayant consenti à la recherche et des individus apparentés ont été retirés de l'analyse (section Méthodes). La natalité est significativement associée au genre (P = 4.4 1077), avec une prévalence de 39,7% chez les hommes et de 48,4% chez les femmes. Sa prévalence augmente avec l'âge (P200): 24,2% des moins de 30 ans préfèrent les matins Comparativement à 63,collier van cleef pas cher réplique,1% des personnes de plus de 60 ans. Cette tendance de l'âge est conforme aux observations antérieures rapportées15. La table 1 (avec le Tableau complémentaire 2) montre l'association marginale entre la maladie du matin et d'autres phénotypes du sommeil, l'IMC et la dépression (définie dans le tableau complémentaire 3). Les personnes du matin sont nettement moins susceptibles d'avoir une insomnie (12,9 contre 18,3%, odds ratio (OR) = 0,66, P = 2,4 1074). Ils sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil par jour (OR = 0,67, P = 1,1 1072), de dormir profondément (OR = 0,74, P = 8,5 1050), de transpirer pendant le sommeil (OR = 0,8, P = 1,0 1023) et à la marche à pied (OR = 0,77, P = 4,7 1010). Le matin est également associé à une prévalence de dépression plus faible (OR = 0,64, P = 1,1 10128, tableau supplémentaire 11). Les personnes du matin sont moins répandues dans les groupes extrêmes d'IMC, à savoir le sous-poids (18,5) et le groupe obèse (30) (tableau 1, figure supplémentaire 2). Cependant, nous avons constaté qu'après l'ajustement pour l'âge et le sexe, la prévalence des personnes du matin diminue de manière monotone dans l'ensemble des catégories d'IMC (Tableau supplémentaire 11). Les résultats des tests d'association ont été ajustés pour un facteur d'inflation génomique de 1,21 (données supplémentaires 1). Pour une étude équivalente de 1 000 cas et de 1 000 témoins, le facteur d'inflation génomique (connu sous le nom 1000 (réf. 16)) serait de 1.005. L'intrigue de Manhattan (figure 1) montre 15 régions associées au matin avec une grande importance du génome (P 8). Le tableau 2 classe leurs polymorphismes à un seul nucleotide (SNP) par des gènes proches. Nous avons utilisé Haploreg17, un outil de calcul basé sur le Web pour explorer les états chromatiques, les conservations et les modifications des motifs réglementaires à l'aide de bases de données publiques, pour comprendre les rôles fonctionnels possibles de ces SNPs (Tableau supplémentaire 16 et Données supplémentaires 2). Les étiquettes des gènes sont annotées comme les gènes proches des SNP significatifs. Rs12736689 (P = 7.0 1018) est en forte déséquilibre de liaison (LD) (r2 = 0,89) avec la variante non synonyme Rs1144566 (H137R) du gène voisin RGS16 (Fig. 3 complémentaire), un régulateur de signalisation de protéine G qui inactive les sous-unités de la protéine G . RGS16 knock out souris ont montré une période circadienne plus longue18. Rs9479402 (P = 3.9 1011) est 54kb en amont de VIP (figure supplémentaire 4), un neuropeptide clé dans le SCN (réf. 19). Son administration intracérébroventriculaire a permis de prolonger le sommeil rapide du mouvement des yeux chez les lapins20. Rs55694368 (P = 3.9 1011) est de 120kb en amont du PER2 (figure supplémentaire 5), qui a été associée au syndrome de phase de sommeil avancé familial humain7. Ce SNP est situé dans un site hypersensible à ADN (DHS) pour cinq types de cellules, y compris l'adénocarcinome du pancréas, le lymphocyte B (GM12891 et le GM12892), le médulloblastome et les cellules CD4 + (Tableau complémentaire 16B) et modifie cinq motifs réglementaires. (Voir les détails dans les tableaux supplémentaires 16 et 17). Rs35833281 (P = 3.7 109) est de 18kb en aval de HCRTR2, ou le récepteur d'orexine type 2 (figure supplémentaire 6) et modifie huit motifs de régulation (tableau complémentaire 16). Les mutations dans le HCRTR2 ont été liées à la narcolepsie chez les chiens et les humains21,22. Ce SNP rs35833281 est en LD partielle avec deux SNP (r2 = 0,25 pour rs2653349 et r2 = 0,31 pour rs3122169) sur HCRTR2 qui ont été suggérées pour associer à un mal de tête et une narcolepsie23. Ces SNP étaient également moins associés à Morningness (P = 3.6 107 pour rs2653349 et P = 1.8 106 pour rs3122169). Rs11545787 (P = 1,4 108) est une variante 3UTR de RASD1 (Figure supplémentaire 7), un activateur de signalisation de protéine G24 et est une marque d'histone de promoteur pour six types de cellules (H1, endothélial de veine ombilicale, lymphocytes B, fibroblastes pulmonaires, muscle squelettique Myoblastes et kératinocytes épidermiques), dans un DHS pour sept types de cellules (myoblastes musculaires squelettiques, fibroblastes,collier van cleef replique, hépatocytes, medulloblastome, mélanocytes épidermiques, îlots pancréatiques et fibroblastes) (Tableau complémentaire 16). En fait, la suppression de RASD1 a entraîné une réduction de l'entraînement physique dans la souris25. Rs11121022 (P = 2.0 108), connu pour modifier trois motifs réglementaires, est de 8kb en aval de PER3 (figure supplémentaire 8), ce qui affecte la sensibilité du système circadien à la lumière26 et est impliqué dans l'activité sommeil / réveil27. La variation du PER3 a également été associée au syndrome du sommeil retardé et à la préférence diurne extrême28. Une récente étude plus petite13 a identifié un autre SNP (rs228697) comme une association significative avec la préférence diurne; Cependant, ce SNP est beaucoup moins important dans notre GWAS (P = 5.3 105) et est faible LD avec notre indice SNP rs11121022 (r2 = 0.08). Rs9565309 (P = 3,5 108), la localisation dans un DHS pour 16 types de cellules (Tableau complémentaire 16, Données supplémentaires 2), est une variante intronic de CLN5 et est de 2kb en aval de FBXL3 (figure supplémentaire 9), partie de la boîte F Famille de protéines, qui ubiquitine les protéines cryptochromes sensibles à la lumière CRY1 et CRY2, et médiatise leur dégradation29. On a montré que les souris mutantes FBXL3 avaient une période circadienne prolongée30. Nous avons trouvé que quatre SNP supplémentaires sont liés à des gènes qui sont plausiblement circadiens par la revue de la littérature pour les connexions potentielles rapportées entre les gènes et les rythmes circadiens. Rs1595824 (P = 1,2 1010) est une variante intronic de PLCL1 (figure supplémentaire 10), qui est exprimée principalement dans le système nerveux central et se lie au récepteur du type A de l'acide aminobutyrique (GABA). Rs12965577 (P = 2.1 108) est une variante intronic de NOL4 (figure supplémentaire 13), l'un des 20 gènes avec les changements les plus significatifs dans l'expression chez la souris avec une chute de mutation dans la 1 sous-unité du récepteur GABA (A )31. Comme la plupart des neuropéptides SCN sont colocalisés avec GABA (réf. 32) et la plupart des neurones SCN ont des synapses GABAergiques33, il est possible que PLCL1 et NOL4 ont des rôles circadiens. Rs34714364 (P = 2.0 1010), une marque d'histone d'amplificateur, connue pour modifier 11 motifs régulateurs, une variante synonyme du gène CA14, est à 3kb de APH1A (figure supplémentaire 11). APH1A code pour une composante du complexe de la secretase qui clive la protéine précurseur amyloïde34 et est régulée par l'orexine et le cycle de réveil du sommeil35. Cette relation de sécrétase et cycle de réveil du sommeil suggère un rôle circadien pour APH1A, mais cette région a beaucoup de gènes et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette hypothèse. Rs3972456 (P = 6.0 109), la localisation dans un DHS pour 8 types de cellules et connue pour modifier trois motifs réglementaires, est une variante intronic de FAM185A et est à 16kb de FBXL13 (figure supplémentaire 12). FBXL13 code également une protéine ubiquitine ligase et peut avoir un rôle circadien semblable à FBXL3.La relation entre les loci restants et le rythme circadien est moins claire. Rs12927162 (P = 1,6 1012) est 104kb en amont de TOX3 (Supplément Fig. 14), un gène associé au syndrome des jambes sans repos36. L'intrigue régional autour de rs12927162 montre que le prochain meilleur SNP n'a qu'une valeur P de 106. Ce SNP modifie un motif POU2F2, mais nous n'avons trouvé aucune autre annotation fonctionnelle et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette association. Notamment, ce SNP n'est pas en LD (r2 = 1.2 104) avec le SNP rs3104767 pour le syndrome des jambes sans repos36 et les SNPs rs3803662 et rs4784227 pour le cancer du sein37,38 (Tableau supplémentaire 12). Et aucun de ces SNP n'a une forte association avec Morningness (P> 0.01). Rs10493596 (P = 8.0 1012) est de 21kb en amont de AK5 (figure supplémentaire 15), un gène qui régule le métabolisme des nucléotides d'adénine exprimé uniquement dans le cerveau39. Rs2948276 (P = 1.1 108, Supplémentaire Fig. 16), connu pour localiser dans un DHS pour trois types de cellules et modifier quatre motifs, est de 192kb en aval de DLX5 et 118kb en amont de SHFM1, une région liée à la division des malformations main / pied. Rs6582618 (P = 1,5 108) est de 2 kg en amont de ALG10B (Supplément Fig. 17), un gène ayant un rôle dans la régulation des rythmes cardiaques40. Pour les loci significatifs ci-dessus, nous avons effectué des analyses conditionnelles par étapes pour identifier d'autres variantes associées potentielles 200 kb des SNP d'index. Nous avons ajouté iterativement de nouveaux SNP dans le modèle jusqu'à ce que aucun SNP n'ait eu de P5. Nous avons identifié un nouveau SNP (Tableau supplémentaire 6) respectivement pour le locus proche de VIP (rs62436127, P = 1,6 106), APH1A (rs10888576, P = 5,0 106) et PER2 (rs114769095, P = 9,7 106). Compte tenu des 15 000 SNP totals que nous avons inclus dans notre analyse conditionnelle, le succès secondaire autour de VIP est significatif (P6), mais les deux autres ne le sont pas. Nous avons testé l'interaction entre ces SNP et l'âge, le genre, l'IMC, l'abus d'alcool, l'abus de nicotine Et l'utilisation actuelle de la caféine (voir le Tableau complémentaire 1 pour les définitions). Tout d'abord, nous avons ajouté chaque covariable au modèle nul de la personne du matin par rapport à l'âge, au sexe et à cinq PC. Les effets de l'IMC (OR = 0.97kg1m2, P = 1.0 10125) et l'abus de nicotine (OR = 0.71, P = 3.9 1041) ont été significatifs (Tableau Supplémentaire 7A). Nous avons ensuite ajouté chaque SNP dans chaque nouveau modèle nul. La taille des effets n'a pas été considérablement modifiée, bien que les valeurs de P deviennent généralement moins importantes, en accord avec le degré de réduction de la taille de l'échantillon pour ces covariables (Tableau supplémentaire 7B). Nous avons également ajouté des termes d'interaction (Tableau supplémentaire 7C) pour les SNP et les covariables significatifs de chaque modèle et nous n'avons trouvé aucun qui serait significatif après avoir tenu compte des tests multiples. En outre, nous avons estimé les effets SNP dans trois groupes d'âge (60) et les avons trouvés cohérents dans ces groupes (P> 0,01, Tableau supplémentaire 7D). Nous avons également estimé que 21% (intervalle de confiance de 95% (IC, 13%, 29%)) de la variance de la responsabilité du jour de naissance peut être expliqué par les SNP génotypés, en utilisant l'analyse de traits complexes (GCTA) du génome (réf. 41) sur Un sous-ensemble aléatoire de 10 000 échantillons en raison de contraintes de calcul. Enfin, nous avons inclus les répondants «neutres» et avons défini un phénotype de chronologie pour décrire les personnes matinales, neutres et nocturnes, puis nous avons réalisé le GWAS en utilisant un modèle linéaire avec ajustement de l'âge, du sexe et des cinq premiers ordinateurs. Nous avons constaté que les résultats sont largement similaires à ceux de notre personne de matinée GWAS. Une comparaison détaillée (figure supplémentaire 18) montre que dans le chronotype GWAS, les loci près de FBXL3, RASD1 et NOL4 n'étaient plus génomes d'une grande importance. Deux loci supplémentaires atteignent l'importance du génome à rs2975734 dans MSRA (figure supplémentaire 19) et rs9357620 dans PHACTR1 (figure supplémentaire 20, tableau complémentaire 10). MSRA a été lié aux rythmes circadiens dans Drosophila42. PHACTR1 n'a pas été rapporté pour se rapporter à des rythmes circadiens mais a connu des associations d'infarctus du myocarde43. Analyses de parcours Nous avons utilisé MAGENTA (réf. 44) pour évaluer si des voies biologiques ont été enrichies dans nos résultats GWAS (tableau 3). Les trois principaux chemins sont liés au circadien et partagent quatre gènes: PER2 (valeur P basée sur le gène = 1,replique collier van cleef trefle,6 108), ARNTL (P = 1,2 103), CRY1 (P = 3,7 103) et CRY2 (P = 5,2 103). En outre, PER3 (P = 1,4 107), dans la voie du rythme circadien du KEGG et FBXL3 (P = 9,4 108), dans la voie de l'horloge circadienne REACTOME, ont de forts effets et ont été impliqués dans notre GWAS. D'autres gènes circadiens contribuent également à l'enrichissement des voies circadiennes, mais moins significativement (tableau 3). La voie liée à la BH4 (ensemble de gènes P = 3.1 103) a un rôle majeur dans la biosynthèse de la mélatonine, de la sérotonine et de la dopamine, qui sont des hormones importantes impliquées dans la régulation du rythme circadien et la fonction du cerveau. La voie des événements médiés par la phospholipase C (PLC) (P = 4,3 103) comprend GNAO1 (P = 6,2 104), GNAI3 (P = 5,5 103), GNAT1 (P = 1,0 102) et de nombreux autres gènes liés à la protéine G impliqués dans la phototransduction visuelle . GNAT1 est lié à la cécité nocturne45 et GNAI3 est connu pour interagir avec RGS16 (référence 46). Fait intéressant, RGS16 est proche de notre meilleur succès GWAS. Cette voie comprend également PRKAR2A (P = 1,4 103) et PRKACG (P = 0,047), qui se rapportent à la protéine kinase A dépendante de l'AMPc, connue pour réguler les processus critiques dans les boucles de rétroaction négatives circadiennes47. Notamment, à l'exception de la voie du rythme circadien du KEGG, qui a un faux taux de découverte de 0,06, toutes les autres voies associées ont un faible taux de découverte> 0,2, ce qui signifie que la preuve statistique de l'association n'est pas forte. La probabilité ajustée covariable d'avoir une insomnie pour les personnes du matin est de 55% pour les personnes de nuit (P = 1,5 10140) et la probabilité ajustée d'apnée du sommeil pour les personnes du matin est de 64% pour les personnes de nuit (P = 4,0 1054). Les personnes du matin sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil (OR = 0,69, P = 6,3 1053), de dormir profondément (OR = 0,81, P = 6,8 1024), d'avoir un syndrome des jambes sans repos (OR = 0,71, P = 4,1 1015) et suer pendant le sommeil (OR = 0,90, P = 7,9 106) après ajustement pour les covariables. Le sommeil et la quantité réelle de sommeil ne sont pas en corrélation avec Morningness (P> 0.1) dans le modèle complet. Ces associations sont cohérentes avec des études antérieures sur l'insomnie 48, l'apnée du sommeil49 et le sommeil nécessaire50. Nous avons calculé l'association entre les 15 SNP identifiés par GWAS et ces huit phénotypes de sommeil (Tableau complémentaire 4), mais nous n'avons trouvé aucune association significative. De plus, nous avons cherché les SNP et leurs proxies dans le dernier GMI BMI du consortium GIANT51 et le dernier trouble dépressif majeur GWAS du Consortium CONVERGE52. Mais nous n'avons pas trouvé d'associations significatives (Tableau complémentaire 4B, C). 5) et la dépression6. Nous avons constaté que la probabilité ajustée covariable pour les personnes du matin de signaler la dépression est de 61% pour les personnes de nuit (P = 3,5 10138), et l'IMC moyen pour les personnes du matin est de 0,99 kg par m2 (P = 1,6 10125), en ajustant les covariables (Tableau 4). Nous avons également calculé l'association entre les 15 SNP significatifs de GWAS et la dépression et l'IMC, mais nous n'avons trouvé aucune association significative (Tableau complémentaire 4). Analyses RM Nous avons utilisé une approche MR pour trouver des preuves à l'appui d'une relation causale du matin avec l'IMC. Nous avons d'abord calculé un score de risque génétique matiné en additionnant les allèles de risque des sept SNP liés au circadien pondérés par leurs effets, puis régénérés matin ou IMC par rapport à cette variable de l'instrument tout en ajustant les covariables (âge, sexe et cinq premiers PC) et, par conséquent, estimé Le ratio de l'effet génétique ajusté par covariable pour Morningness à celui de l'IMC (section Méthodes). Le matin est fortement corrélé (statistique F = 19,0, P = 2,1 1080 dans le modèle de régression linéaire et P = 1,5 1079 dans la régression logistique) avec le risque génétique, mais l'IMC (P = 0,43) n'est pas (Tableau 5). Nous avons encore estimé l'effet génétique transféré, c'est-à-dire l'effet des chances génétiquement élevées d'être une personne du matin sur IMC comme 0.34kgm2 (IC 95%: (0.99, 0.96), P = 0.91) par unité augmentation de probabilité d'être un Personne matinale. De même, nous avons constaté que la dépression n'est pas significativement corrélée avec le risque génétique du matin (P = 0,10). Nous avons estimé un effet génétique transféré non significatif de la maladie sur la dépression: la probabilité de dépression diminue de 0,07 (IC à 95%: (0,10, 0,11), P = 0,copie collier van cleef and arpels,18) par unité de probabilité d'être une personne du matin. Ainsi, nous n'avons pas trouvé de preuves pour que le matin soit protégé contre la dépression ou l'IMC élevé. Notamment, le pouvoir de l'analyse de MR est régi par la force de la corrélation entre Morningness et son risque génétique ainsi que l'ampleur de l'effet génétique transféré de Morningness sur l'IMC ou la dépression. Nous avons effectué des simulations (section Méthodes) pour évaluer la puissance de notre MR et avons constaté que nos tailles d'échantillons actuelles, bien que importantes selon les normes conventionnelles, ne conduisent qu'à un pouvoir modéré dans notre analyse MR du matin et de l'IMC et de la dépression (tableau complémentaire 8). Si la corrélation observée est entièrement causale, notre analyse n'a que 40% de puissance. Notre manque signalé de données statistiques dans notre analyse de MR pourrait être dû à un effort d'étude restreint. Nous avons récupéré les résultats GWAS de Morningness pour un ensemble de 28 SNP associés au BMI précédemment signalés (réf. 53) et a trouvé rs1558902, une variante intronic de FTO, avait des preuves d'association avec Morningness (P = 6.0 106, Tableau supplémentaire 5). Nous avons ensuite calculé un risque génétique d'IMC avec cet ensemble de SNP en utilisant les tailles d'effet précédemment rapportées. Il est fortement corrélé à l'IMC (statistique F = 47,4, P
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