Ne peut oublier luxe replique prix or jaune sautoir van lieu de la mode de naissance from sdjisafhshfuk's blog
283 individus identifient des variants génétiques associés à soi-même
Résumé Les rythmes cristallins sont une caractéristique presque universelle des organismes vivants et affectent presque tous les processus biologiques. Notre préférence innée pour les matins ou les soirées est déterminée par la phase de nos rythmes circadiens. Nous menons une analyse généalogique de l'association génomique de la matinée autodidacte, suivie d'analyses des voies biologiques et des phénotypes connexes. Nous identifions 15 loci significativement associés, y compris sept gènes circadiens proches de la région (rs12736689 près de RGS16, P = 7,0 1018; rs9479402 près de VIP, P = 3,9 1011; rs55694368 près de PER2, P = 2,6 109; rs35833281 près de HCRTR2, P = 3,7 109; Rs11545787 près de RASD1, P = 1,4 108; rs11121022 près de PER3, P = 2,0 108; rs9565309 près de FBXL3, P = 3,5 108. Les voies de circulation circadienne et de phototransduction sont enrichies dans nos résultats. Le matin est associé à l'insomnie et à d'autres phénotypes de sommeil et est associé Avec l'indice de masse corporelle et la dépression, mais nous n'avons pas trouvé de preuve d'une relation causale dans notre analyse de randomisation mendélienne. Nos résultats renforcent la compréhension actuelle de la biologie circadienne et orienteront les études futures. L'introduction La personne de matinée préfère se lever et se reposer tôt, alors qu'une personne de nuit Choisir un cycle plus tard dans le jour. La chronobiologie, l'étude de ces différences (ou chronotypes), a commencé avec Kleitman1 suggérant leur existence et Horne et Ostberg2 en concevant une question Pour leur définition. Le matin est régi par un rythme circadien médié par le noyau suprachiasmatique (SCN) dans l'hypothalamus. Le SCN est un réseau d'oscillateurs cellulaires synchronisés en réponse à l'entrée lumineuse reçue de la rétine humaine3. Les différences dans le rythme circadien ont été associées à des traits médicalement pertinents tels que le sommeil4, l'obésité5 et la dépression6.La plupart des études génétiques du rythme circadien ont été menées sur des organismes modèles, en commençant par la découverte d'un premier gène d'horloge circadienne par Drosophila et CLOCK chez la souris Tableau complémentaire 1). Les études sur les liens humains ont impliqué le PER2 dans le syndrome de la phase de sommeil avancé familial7 et les études de gènes candidats8,9 en ont trouvé d'autres. Cependant, les tailles d'étude ont été petites et les résultats ne sont pas robustes10. En outre, peu d'études généalogiques de génome (GWAS) ont réussi à identifier les associations significatives11,12,13. Nous avons analysé les associations génétiques de la matinée autodéclarée en utilisant la cohorte 23andMe (n = 89 283) et identifié un total de 15 loci importants du génome avec Sept d'entre eux proches de gènes circadiens bien établis tels que PER2. Nous avons effectué des analyses de voies et trouvé des parcours circadiens et des parcours de phototransduction enrichis dans nos résultats. En outre, nous avons observé des associations significatives entre Morningness et l'indice de masse corporelle (IMC) et la dépression dans notre cohorte, mais n'ont trouvé aucune preuve pour soutenir une relation de causalité dans une analyse de randomisation mendélienne (MR) .RésultatsDescriptions de l'étude GWAS et de la cohorte. Nous avons effectué un GWAS de soi Signalé la matinée dans la cohorte des participants 23 et 2114, sur un total de 8 millions de sites polymorphes génotypés ou imputés. Le matin a été défini en combinant les réponses hautement concordantes (Kappa de Cohen = 0,95, P200) à deux questions d'enquête sur le Web qui demandent si l'individu est naturellement une personne de matin ou de nuit (Tableau complémentaire 2). Parmi les 135 447 qui ont répondu au moins un , 75,5% ont été notés comme personnes de matin ou de nuit. Les individus qui ont fourni des réponses neutres (n = 32 842) ou discordantes (n = 309) ont été enlevés (Tableau supplémentaire 9). Nous n'avons pas trouvé de différences d'âge, de sexe ou de composants principaux ( PC, tous P> 0,01) lors de la comparaison des individus qui ont fourni des réponses discordantes par rapport à des individus qui ont donné des réponses concordantes (n = 12 442). Nous avons inclus des individus d'ascendance européenne ayant consenti à la recherche et des individus apparentés ont été retirés de l'analyse (section Méthodes). La natalité est significativement associée au genre (P = 4.4 1077), avec une prévalence de 39,7% chez les hommes et de 48,4% chez les femmes. Sa prévalence augmente avec l'âge (P200): 24,2% des moins de 30 ans préfèrent les matins Comparativement à 63,collier van cleef pas cher réplique,1% des personnes de plus de 60 ans. Cette tendance de l'âge est conforme aux observations antérieures rapportées15. La table 1 (avec le Tableau complémentaire 2) montre l'association marginale entre la maladie du matin et d'autres phénotypes du sommeil, l'IMC et la dépression (définie dans le tableau complémentaire 3). Les personnes du matin sont nettement moins susceptibles d'avoir une insomnie (12,9 contre 18,3%, odds ratio (OR) = 0,66, P = 2,4 1074). Ils sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil par jour (OR = 0,67, P = 1,1 1072), de dormir profondément (OR = 0,74, P = 8,5 1050), de transpirer pendant le sommeil (OR = 0,8, P = 1,0 1023) et à la marche à pied (OR = 0,77, P = 4,7 1010). Le matin est également associé à une prévalence de dépression plus faible (OR = 0,64, P = 1,1 10128, tableau supplémentaire 11). Les personnes du matin sont moins répandues dans les groupes extrêmes d'IMC, à savoir le sous-poids (18,5) et le groupe obèse (30) (tableau 1, figure supplémentaire 2). Cependant, nous avons constaté qu'après l'ajustement pour l'âge et le sexe, la prévalence des personnes du matin diminue de manière monotone dans l'ensemble des catégories d'IMC (Tableau supplémentaire 11). Les résultats des tests d'association ont été ajustés pour un facteur d'inflation génomique de 1,21 (données supplémentaires 1). Pour une étude équivalente de 1 000 cas et de 1 000 témoins, le facteur d'inflation génomique (connu sous le nom 1000 (réf. 16)) serait de 1.005. L'intrigue de Manhattan (figure 1) montre 15 régions associées au matin avec une grande importance du génome (P 8). Le tableau 2 classe leurs polymorphismes à un seul nucleotide (SNP) par des gènes proches. Nous avons utilisé Haploreg17, un outil de calcul basé sur le Web pour explorer les états chromatiques, les conservations et les modifications des motifs réglementaires à l'aide de bases de données publiques, pour comprendre les rôles fonctionnels possibles de ces SNPs (Tableau supplémentaire 16 et Données supplémentaires 2). Les étiquettes des gènes sont annotées comme les gènes proches des SNP significatifs. Rs12736689 (P = 7.0 1018) est en forte déséquilibre de liaison (LD) (r2 = 0,89) avec la variante non synonyme Rs1144566 (H137R) du gène voisin RGS16 (Fig. 3 complémentaire), un régulateur de signalisation de protéine G qui inactive les sous-unités de la protéine G . RGS16 knock out souris ont montré une période circadienne plus longue18. Rs9479402 (P = 3.9 1011) est 54kb en amont de VIP (figure supplémentaire 4), un neuropeptide clé dans le SCN (réf. 19). Son administration intracérébroventriculaire a permis de prolonger le sommeil rapide du mouvement des yeux chez les lapins20. Rs55694368 (P = 3.9 1011) est de 120kb en amont du PER2 (figure supplémentaire 5), qui a été associée au syndrome de phase de sommeil avancé familial humain7. Ce SNP est situé dans un site hypersensible à ADN (DHS) pour cinq types de cellules, y compris l'adénocarcinome du pancréas, le lymphocyte B (GM12891 et le GM12892), le médulloblastome et les cellules CD4 + (Tableau complémentaire 16B) et modifie cinq motifs réglementaires. (Voir les détails dans les tableaux supplémentaires 16 et 17). Rs35833281 (P = 3.7 109) est de 18kb en aval de HCRTR2, ou le récepteur d'orexine type 2 (figure supplémentaire 6) et modifie huit motifs de régulation (tableau complémentaire 16). Les mutations dans le HCRTR2 ont été liées à la narcolepsie chez les chiens et les humains21,22. Ce SNP rs35833281 est en LD partielle avec deux SNP (r2 = 0,25 pour rs2653349 et r2 = 0,31 pour rs3122169) sur HCRTR2 qui ont été suggérées pour associer à un mal de tête et une narcolepsie23. Ces SNP étaient également moins associés à Morningness (P = 3.6 107 pour rs2653349 et P = 1.8 106 pour rs3122169). Rs11545787 (P = 1,4 108) est une variante 3UTR de RASD1 (Figure supplémentaire 7), un activateur de signalisation de protéine G24 et est une marque d'histone de promoteur pour six types de cellules (H1, endothélial de veine ombilicale, lymphocytes B, fibroblastes pulmonaires, muscle squelettique Myoblastes et kératinocytes épidermiques), dans un DHS pour sept types de cellules (myoblastes musculaires squelettiques, fibroblastes,collier van cleef replique, hépatocytes, medulloblastome, mélanocytes épidermiques, îlots pancréatiques et fibroblastes) (Tableau complémentaire 16). En fait, la suppression de RASD1 a entraîné une réduction de l'entraînement physique dans la souris25. Rs11121022 (P = 2.0 108), connu pour modifier trois motifs réglementaires, est de 8kb en aval de PER3 (figure supplémentaire 8), ce qui affecte la sensibilité du système circadien à la lumière26 et est impliqué dans l'activité sommeil / réveil27. La variation du PER3 a également été associée au syndrome du sommeil retardé et à la préférence diurne extrême28. Une récente étude plus petite13 a identifié un autre SNP (rs228697) comme une association significative avec la préférence diurne; Cependant, ce SNP est beaucoup moins important dans notre GWAS (P = 5.3 105) et est faible LD avec notre indice SNP rs11121022 (r2 = 0.08). Rs9565309 (P = 3,5 108), la localisation dans un DHS pour 16 types de cellules (Tableau complémentaire 16, Données supplémentaires 2), est une variante intronic de CLN5 et est de 2kb en aval de FBXL3 (figure supplémentaire 9), partie de la boîte F Famille de protéines, qui ubiquitine les protéines cryptochromes sensibles à la lumière CRY1 et CRY2, et médiatise leur dégradation29. On a montré que les souris mutantes FBXL3 avaient une période circadienne prolongée30. Nous avons trouvé que quatre SNP supplémentaires sont liés à des gènes qui sont plausiblement circadiens par la revue de la littérature pour les connexions potentielles rapportées entre les gènes et les rythmes circadiens. Rs1595824 (P = 1,2 1010) est une variante intronic de PLCL1 (figure supplémentaire 10), qui est exprimée principalement dans le système nerveux central et se lie au récepteur du type A de l'acide aminobutyrique (GABA). Rs12965577 (P = 2.1 108) est une variante intronic de NOL4 (figure supplémentaire 13), l'un des 20 gènes avec les changements les plus significatifs dans l'expression chez la souris avec une chute de mutation dans la 1 sous-unité du récepteur GABA (A )31. Comme la plupart des neuropéptides SCN sont colocalisés avec GABA (réf. 32) et la plupart des neurones SCN ont des synapses GABAergiques33, il est possible que PLCL1 et NOL4 ont des rôles circadiens. Rs34714364 (P = 2.0 1010), une marque d'histone d'amplificateur, connue pour modifier 11 motifs régulateurs, une variante synonyme du gène CA14, est à 3kb de APH1A (figure supplémentaire 11). APH1A code pour une composante du complexe de la secretase qui clive la protéine précurseur amyloïde34 et est régulée par l'orexine et le cycle de réveil du sommeil35. Cette relation de sécrétase et cycle de réveil du sommeil suggère un rôle circadien pour APH1A, mais cette région a beaucoup de gènes et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette hypothèse. Rs3972456 (P = 6.0 109), la localisation dans un DHS pour 8 types de cellules et connue pour modifier trois motifs réglementaires, est une variante intronic de FAM185A et est à 16kb de FBXL13 (figure supplémentaire 12). FBXL13 code également une protéine ubiquitine ligase et peut avoir un rôle circadien semblable à FBXL3.La relation entre les loci restants et le rythme circadien est moins claire. Rs12927162 (P = 1,6 1012) est 104kb en amont de TOX3 (Supplément Fig. 14), un gène associé au syndrome des jambes sans repos36. L'intrigue régional autour de rs12927162 montre que le prochain meilleur SNP n'a qu'une valeur P de 106. Ce SNP modifie un motif POU2F2, mais nous n'avons trouvé aucune autre annotation fonctionnelle et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette association. Notamment, ce SNP n'est pas en LD (r2 = 1.2 104) avec le SNP rs3104767 pour le syndrome des jambes sans repos36 et les SNPs rs3803662 et rs4784227 pour le cancer du sein37,38 (Tableau supplémentaire 12). Et aucun de ces SNP n'a une forte association avec Morningness (P> 0.01). Rs10493596 (P = 8.0 1012) est de 21kb en amont de AK5 (figure supplémentaire 15), un gène qui régule le métabolisme des nucléotides d'adénine exprimé uniquement dans le cerveau39. Rs2948276 (P = 1.1 108, Supplémentaire Fig. 16), connu pour localiser dans un DHS pour trois types de cellules et modifier quatre motifs, est de 192kb en aval de DLX5 et 118kb en amont de SHFM1, une région liée à la division des malformations main / pied. Rs6582618 (P = 1,5 108) est de 2 kg en amont de ALG10B (Supplément Fig. 17), un gène ayant un rôle dans la régulation des rythmes cardiaques40. Pour les loci significatifs ci-dessus, nous avons effectué des analyses conditionnelles par étapes pour identifier d'autres variantes associées potentielles 200 kb des SNP d'index. Nous avons ajouté iterativement de nouveaux SNP dans le modèle jusqu'à ce que aucun SNP n'ait eu de P5. Nous avons identifié un nouveau SNP (Tableau supplémentaire 6) respectivement pour le locus proche de VIP (rs62436127, P = 1,6 106), APH1A (rs10888576, P = 5,0 106) et PER2 (rs114769095, P = 9,7 106). Compte tenu des 15 000 SNP totals que nous avons inclus dans notre analyse conditionnelle, le succès secondaire autour de VIP est significatif (P6), mais les deux autres ne le sont pas. Nous avons testé l'interaction entre ces SNP et l'âge, le genre, l'IMC, l'abus d'alcool, l'abus de nicotine Et l'utilisation actuelle de la caféine (voir le Tableau complémentaire 1 pour les définitions). Tout d'abord, nous avons ajouté chaque covariable au modèle nul de la personne du matin par rapport à l'âge, au sexe et à cinq PC. Les effets de l'IMC (OR = 0.97kg1m2, P = 1.0 10125) et l'abus de nicotine (OR = 0.71, P = 3.9 1041) ont été significatifs (Tableau Supplémentaire 7A). Nous avons ensuite ajouté chaque SNP dans chaque nouveau modèle nul. La taille des effets n'a pas été considérablement modifiée, bien que les valeurs de P deviennent généralement moins importantes, en accord avec le degré de réduction de la taille de l'échantillon pour ces covariables (Tableau supplémentaire 7B). Nous avons également ajouté des termes d'interaction (Tableau supplémentaire 7C) pour les SNP et les covariables significatifs de chaque modèle et nous n'avons trouvé aucun qui serait significatif après avoir tenu compte des tests multiples. En outre, nous avons estimé les effets SNP dans trois groupes d'âge (60) et les avons trouvés cohérents dans ces groupes (P> 0,01, Tableau supplémentaire 7D). Nous avons également estimé que 21% (intervalle de confiance de 95% (IC, 13%, 29%)) de la variance de la responsabilité du jour de naissance peut être expliqué par les SNP génotypés, en utilisant l'analyse de traits complexes (GCTA) du génome (réf. 41) sur Un sous-ensemble aléatoire de 10 000 échantillons en raison de contraintes de calcul. Enfin, nous avons inclus les répondants «neutres» et avons défini un phénotype de chronologie pour décrire les personnes matinales, neutres et nocturnes, puis nous avons réalisé le GWAS en utilisant un modèle linéaire avec ajustement de l'âge, du sexe et des cinq premiers ordinateurs. Nous avons constaté que les résultats sont largement similaires à ceux de notre personne de matinée GWAS. Une comparaison détaillée (figure supplémentaire 18) montre que dans le chronotype GWAS, les loci près de FBXL3, RASD1 et NOL4 n'étaient plus génomes d'une grande importance. Deux loci supplémentaires atteignent l'importance du génome à rs2975734 dans MSRA (figure supplémentaire 19) et rs9357620 dans PHACTR1 (figure supplémentaire 20, tableau complémentaire 10). MSRA a été lié aux rythmes circadiens dans Drosophila42. PHACTR1 n'a pas été rapporté pour se rapporter à des rythmes circadiens mais a connu des associations d'infarctus du myocarde43. Analyses de parcours Nous avons utilisé MAGENTA (réf. 44) pour évaluer si des voies biologiques ont été enrichies dans nos résultats GWAS (tableau 3). Les trois principaux chemins sont liés au circadien et partagent quatre gènes: PER2 (valeur P basée sur le gène = 1,replique collier van cleef trefle,6 108), ARNTL (P = 1,2 103), CRY1 (P = 3,7 103) et CRY2 (P = 5,2 103). En outre, PER3 (P = 1,4 107), dans la voie du rythme circadien du KEGG et FBXL3 (P = 9,4 108), dans la voie de l'horloge circadienne REACTOME, ont de forts effets et ont été impliqués dans notre GWAS. D'autres gènes circadiens contribuent également à l'enrichissement des voies circadiennes, mais moins significativement (tableau 3). La voie liée à la BH4 (ensemble de gènes P = 3.1 103) a un rôle majeur dans la biosynthèse de la mélatonine, de la sérotonine et de la dopamine, qui sont des hormones importantes impliquées dans la régulation du rythme circadien et la fonction du cerveau. La voie des événements médiés par la phospholipase C (PLC) (P = 4,3 103) comprend GNAO1 (P = 6,2 104), GNAI3 (P = 5,5 103), GNAT1 (P = 1,0 102) et de nombreux autres gènes liés à la protéine G impliqués dans la phototransduction visuelle . GNAT1 est lié à la cécité nocturne45 et GNAI3 est connu pour interagir avec RGS16 (référence 46). Fait intéressant, RGS16 est proche de notre meilleur succès GWAS. Cette voie comprend également PRKAR2A (P = 1,4 103) et PRKACG (P = 0,047), qui se rapportent à la protéine kinase A dépendante de l'AMPc, connue pour réguler les processus critiques dans les boucles de rétroaction négatives circadiennes47. Notamment, à l'exception de la voie du rythme circadien du KEGG, qui a un faux taux de découverte de 0,06, toutes les autres voies associées ont un faible taux de découverte> 0,2, ce qui signifie que la preuve statistique de l'association n'est pas forte. La probabilité ajustée covariable d'avoir une insomnie pour les personnes du matin est de 55% pour les personnes de nuit (P = 1,5 10140) et la probabilité ajustée d'apnée du sommeil pour les personnes du matin est de 64% pour les personnes de nuit (P = 4,0 1054). Les personnes du matin sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil (OR = 0,69, P = 6,3 1053), de dormir profondément (OR = 0,81, P = 6,8 1024), d'avoir un syndrome des jambes sans repos (OR = 0,71, P = 4,1 1015) et suer pendant le sommeil (OR = 0,90, P = 7,9 106) après ajustement pour les covariables. Le sommeil et la quantité réelle de sommeil ne sont pas en corrélation avec Morningness (P> 0.1) dans le modèle complet. Ces associations sont cohérentes avec des études antérieures sur l'insomnie 48, l'apnée du sommeil49 et le sommeil nécessaire50. Nous avons calculé l'association entre les 15 SNP identifiés par GWAS et ces huit phénotypes de sommeil (Tableau complémentaire 4), mais nous n'avons trouvé aucune association significative. De plus, nous avons cherché les SNP et leurs proxies dans le dernier GMI BMI du consortium GIANT51 et le dernier trouble dépressif majeur GWAS du Consortium CONVERGE52. Mais nous n'avons pas trouvé d'associations significatives (Tableau complémentaire 4B, C). 5) et la dépression6. Nous avons constaté que la probabilité ajustée covariable pour les personnes du matin de signaler la dépression est de 61% pour les personnes de nuit (P = 3,5 10138), et l'IMC moyen pour les personnes du matin est de 0,99 kg par m2 (P = 1,6 10125), en ajustant les covariables (Tableau 4). Nous avons également calculé l'association entre les 15 SNP significatifs de GWAS et la dépression et l'IMC, mais nous n'avons trouvé aucune association significative (Tableau complémentaire 4). Analyses RM Nous avons utilisé une approche MR pour trouver des preuves à l'appui d'une relation causale du matin avec l'IMC. Nous avons d'abord calculé un score de risque génétique matiné en additionnant les allèles de risque des sept SNP liés au circadien pondérés par leurs effets, puis régénérés matin ou IMC par rapport à cette variable de l'instrument tout en ajustant les covariables (âge, sexe et cinq premiers PC) et, par conséquent, estimé Le ratio de l'effet génétique ajusté par covariable pour Morningness à celui de l'IMC (section Méthodes). Le matin est fortement corrélé (statistique F = 19,0, P = 2,1 1080 dans le modèle de régression linéaire et P = 1,5 1079 dans la régression logistique) avec le risque génétique, mais l'IMC (P = 0,43) n'est pas (Tableau 5). Nous avons encore estimé l'effet génétique transféré, c'est-à-dire l'effet des chances génétiquement élevées d'être une personne du matin sur IMC comme 0.34kgm2 (IC 95%: (0.99, 0.96), P = 0.91) par unité augmentation de probabilité d'être un Personne matinale. De même, nous avons constaté que la dépression n'est pas significativement corrélée avec le risque génétique du matin (P = 0,10). Nous avons estimé un effet génétique transféré non significatif de la maladie sur la dépression: la probabilité de dépression diminue de 0,07 (IC à 95%: (0,10, 0,11), P = 0,copie collier van cleef and arpels,18) par unité de probabilité d'être une personne du matin. Ainsi, nous n'avons pas trouvé de preuves pour que le matin soit protégé contre la dépression ou l'IMC élevé. Notamment, le pouvoir de l'analyse de MR est régi par la force de la corrélation entre Morningness et son risque génétique ainsi que l'ampleur de l'effet génétique transféré de Morningness sur l'IMC ou la dépression. Nous avons effectué des simulations (section Méthodes) pour évaluer la puissance de notre MR et avons constaté que nos tailles d'échantillons actuelles, bien que importantes selon les normes conventionnelles, ne conduisent qu'à un pouvoir modéré dans notre analyse MR du matin et de l'IMC et de la dépression (tableau complémentaire 8). Si la corrélation observée est entièrement causale, notre analyse n'a que 40% de puissance. Notre manque signalé de données statistiques dans notre analyse de MR pourrait être dû à un effort d'étude restreint. Nous avons récupéré les résultats GWAS de Morningness pour un ensemble de 28 SNP associés au BMI précédemment signalés (réf. 53) et a trouvé rs1558902, une variante intronic de FTO, avait des preuves d'association avec Morningness (P = 6.0 106, Tableau supplémentaire 5). Nous avons ensuite calculé un risque génétique d'IMC avec cet ensemble de SNP en utilisant les tailles d'effet précédemment rapportées. Il est fortement corrélé à l'IMC (statistique F = 47,4, P
Résumé Les rythmes cristallins sont une caractéristique presque universelle des organismes vivants et affectent presque tous les processus biologiques. Notre préférence innée pour les matins ou les soirées est déterminée par la phase de nos rythmes circadiens. Nous menons une analyse généalogique de l'association génomique de la matinée autodidacte, suivie d'analyses des voies biologiques et des phénotypes connexes. Nous identifions 15 loci significativement associés, y compris sept gènes circadiens proches de la région (rs12736689 près de RGS16, P = 7,0 1018; rs9479402 près de VIP, P = 3,9 1011; rs55694368 près de PER2, P = 2,6 109; rs35833281 près de HCRTR2, P = 3,7 109; Rs11545787 près de RASD1, P = 1,4 108; rs11121022 près de PER3, P = 2,0 108; rs9565309 près de FBXL3, P = 3,5 108. Les voies de circulation circadienne et de phototransduction sont enrichies dans nos résultats. Le matin est associé à l'insomnie et à d'autres phénotypes de sommeil et est associé Avec l'indice de masse corporelle et la dépression, mais nous n'avons pas trouvé de preuve d'une relation causale dans notre analyse de randomisation mendélienne. Nos résultats renforcent la compréhension actuelle de la biologie circadienne et orienteront les études futures. L'introduction La personne de matinée préfère se lever et se reposer tôt, alors qu'une personne de nuit Choisir un cycle plus tard dans le jour. La chronobiologie, l'étude de ces différences (ou chronotypes), a commencé avec Kleitman1 suggérant leur existence et Horne et Ostberg2 en concevant une question Pour leur définition. Le matin est régi par un rythme circadien médié par le noyau suprachiasmatique (SCN) dans l'hypothalamus. Le SCN est un réseau d'oscillateurs cellulaires synchronisés en réponse à l'entrée lumineuse reçue de la rétine humaine3. Les différences dans le rythme circadien ont été associées à des traits médicalement pertinents tels que le sommeil4, l'obésité5 et la dépression6.La plupart des études génétiques du rythme circadien ont été menées sur des organismes modèles, en commençant par la découverte d'un premier gène d'horloge circadienne par Drosophila et CLOCK chez la souris Tableau complémentaire 1). Les études sur les liens humains ont impliqué le PER2 dans le syndrome de la phase de sommeil avancé familial7 et les études de gènes candidats8,9 en ont trouvé d'autres. Cependant, les tailles d'étude ont été petites et les résultats ne sont pas robustes10. En outre, peu d'études généalogiques de génome (GWAS) ont réussi à identifier les associations significatives11,12,13. Nous avons analysé les associations génétiques de la matinée autodéclarée en utilisant la cohorte 23andMe (n = 89 283) et identifié un total de 15 loci importants du génome avec Sept d'entre eux proches de gènes circadiens bien établis tels que PER2. Nous avons effectué des analyses de voies et trouvé des parcours circadiens et des parcours de phototransduction enrichis dans nos résultats. En outre, nous avons observé des associations significatives entre Morningness et l'indice de masse corporelle (IMC) et la dépression dans notre cohorte, mais n'ont trouvé aucune preuve pour soutenir une relation de causalité dans une analyse de randomisation mendélienne (MR) .RésultatsDescriptions de l'étude GWAS et de la cohorte. Nous avons effectué un GWAS de soi Signalé la matinée dans la cohorte des participants 23 et 2114, sur un total de 8 millions de sites polymorphes génotypés ou imputés. Le matin a été défini en combinant les réponses hautement concordantes (Kappa de Cohen = 0,95, P200) à deux questions d'enquête sur le Web qui demandent si l'individu est naturellement une personne de matin ou de nuit (Tableau complémentaire 2). Parmi les 135 447 qui ont répondu au moins un , 75,5% ont été notés comme personnes de matin ou de nuit. Les individus qui ont fourni des réponses neutres (n = 32 842) ou discordantes (n = 309) ont été enlevés (Tableau supplémentaire 9). Nous n'avons pas trouvé de différences d'âge, de sexe ou de composants principaux ( PC, tous P> 0,01) lors de la comparaison des individus qui ont fourni des réponses discordantes par rapport à des individus qui ont donné des réponses concordantes (n = 12 442). Nous avons inclus des individus d'ascendance européenne ayant consenti à la recherche et des individus apparentés ont été retirés de l'analyse (section Méthodes). La natalité est significativement associée au genre (P = 4.4 1077), avec une prévalence de 39,7% chez les hommes et de 48,4% chez les femmes. Sa prévalence augmente avec l'âge (P200): 24,2% des moins de 30 ans préfèrent les matins Comparativement à 63,collier van cleef pas cher réplique,1% des personnes de plus de 60 ans. Cette tendance de l'âge est conforme aux observations antérieures rapportées15. La table 1 (avec le Tableau complémentaire 2) montre l'association marginale entre la maladie du matin et d'autres phénotypes du sommeil, l'IMC et la dépression (définie dans le tableau complémentaire 3). Les personnes du matin sont nettement moins susceptibles d'avoir une insomnie (12,9 contre 18,3%, odds ratio (OR) = 0,66, P = 2,4 1074). Ils sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil par jour (OR = 0,67, P = 1,1 1072), de dormir profondément (OR = 0,74, P = 8,5 1050), de transpirer pendant le sommeil (OR = 0,8, P = 1,0 1023) et à la marche à pied (OR = 0,77, P = 4,7 1010). Le matin est également associé à une prévalence de dépression plus faible (OR = 0,64, P = 1,1 10128, tableau supplémentaire 11). Les personnes du matin sont moins répandues dans les groupes extrêmes d'IMC, à savoir le sous-poids (18,5) et le groupe obèse (30) (tableau 1, figure supplémentaire 2). Cependant, nous avons constaté qu'après l'ajustement pour l'âge et le sexe, la prévalence des personnes du matin diminue de manière monotone dans l'ensemble des catégories d'IMC (Tableau supplémentaire 11). Les résultats des tests d'association ont été ajustés pour un facteur d'inflation génomique de 1,21 (données supplémentaires 1). Pour une étude équivalente de 1 000 cas et de 1 000 témoins, le facteur d'inflation génomique (connu sous le nom 1000 (réf. 16)) serait de 1.005. L'intrigue de Manhattan (figure 1) montre 15 régions associées au matin avec une grande importance du génome (P 8). Le tableau 2 classe leurs polymorphismes à un seul nucleotide (SNP) par des gènes proches. Nous avons utilisé Haploreg17, un outil de calcul basé sur le Web pour explorer les états chromatiques, les conservations et les modifications des motifs réglementaires à l'aide de bases de données publiques, pour comprendre les rôles fonctionnels possibles de ces SNPs (Tableau supplémentaire 16 et Données supplémentaires 2). Les étiquettes des gènes sont annotées comme les gènes proches des SNP significatifs. Rs12736689 (P = 7.0 1018) est en forte déséquilibre de liaison (LD) (r2 = 0,89) avec la variante non synonyme Rs1144566 (H137R) du gène voisin RGS16 (Fig. 3 complémentaire), un régulateur de signalisation de protéine G qui inactive les sous-unités de la protéine G . RGS16 knock out souris ont montré une période circadienne plus longue18. Rs9479402 (P = 3.9 1011) est 54kb en amont de VIP (figure supplémentaire 4), un neuropeptide clé dans le SCN (réf. 19). Son administration intracérébroventriculaire a permis de prolonger le sommeil rapide du mouvement des yeux chez les lapins20. Rs55694368 (P = 3.9 1011) est de 120kb en amont du PER2 (figure supplémentaire 5), qui a été associée au syndrome de phase de sommeil avancé familial humain7. Ce SNP est situé dans un site hypersensible à ADN (DHS) pour cinq types de cellules, y compris l'adénocarcinome du pancréas, le lymphocyte B (GM12891 et le GM12892), le médulloblastome et les cellules CD4 + (Tableau complémentaire 16B) et modifie cinq motifs réglementaires. (Voir les détails dans les tableaux supplémentaires 16 et 17). Rs35833281 (P = 3.7 109) est de 18kb en aval de HCRTR2, ou le récepteur d'orexine type 2 (figure supplémentaire 6) et modifie huit motifs de régulation (tableau complémentaire 16). Les mutations dans le HCRTR2 ont été liées à la narcolepsie chez les chiens et les humains21,22. Ce SNP rs35833281 est en LD partielle avec deux SNP (r2 = 0,25 pour rs2653349 et r2 = 0,31 pour rs3122169) sur HCRTR2 qui ont été suggérées pour associer à un mal de tête et une narcolepsie23. Ces SNP étaient également moins associés à Morningness (P = 3.6 107 pour rs2653349 et P = 1.8 106 pour rs3122169). Rs11545787 (P = 1,4 108) est une variante 3UTR de RASD1 (Figure supplémentaire 7), un activateur de signalisation de protéine G24 et est une marque d'histone de promoteur pour six types de cellules (H1, endothélial de veine ombilicale, lymphocytes B, fibroblastes pulmonaires, muscle squelettique Myoblastes et kératinocytes épidermiques), dans un DHS pour sept types de cellules (myoblastes musculaires squelettiques, fibroblastes,collier van cleef replique, hépatocytes, medulloblastome, mélanocytes épidermiques, îlots pancréatiques et fibroblastes) (Tableau complémentaire 16). En fait, la suppression de RASD1 a entraîné une réduction de l'entraînement physique dans la souris25. Rs11121022 (P = 2.0 108), connu pour modifier trois motifs réglementaires, est de 8kb en aval de PER3 (figure supplémentaire 8), ce qui affecte la sensibilité du système circadien à la lumière26 et est impliqué dans l'activité sommeil / réveil27. La variation du PER3 a également été associée au syndrome du sommeil retardé et à la préférence diurne extrême28. Une récente étude plus petite13 a identifié un autre SNP (rs228697) comme une association significative avec la préférence diurne; Cependant, ce SNP est beaucoup moins important dans notre GWAS (P = 5.3 105) et est faible LD avec notre indice SNP rs11121022 (r2 = 0.08). Rs9565309 (P = 3,5 108), la localisation dans un DHS pour 16 types de cellules (Tableau complémentaire 16, Données supplémentaires 2), est une variante intronic de CLN5 et est de 2kb en aval de FBXL3 (figure supplémentaire 9), partie de la boîte F Famille de protéines, qui ubiquitine les protéines cryptochromes sensibles à la lumière CRY1 et CRY2, et médiatise leur dégradation29. On a montré que les souris mutantes FBXL3 avaient une période circadienne prolongée30. Nous avons trouvé que quatre SNP supplémentaires sont liés à des gènes qui sont plausiblement circadiens par la revue de la littérature pour les connexions potentielles rapportées entre les gènes et les rythmes circadiens. Rs1595824 (P = 1,2 1010) est une variante intronic de PLCL1 (figure supplémentaire 10), qui est exprimée principalement dans le système nerveux central et se lie au récepteur du type A de l'acide aminobutyrique (GABA). Rs12965577 (P = 2.1 108) est une variante intronic de NOL4 (figure supplémentaire 13), l'un des 20 gènes avec les changements les plus significatifs dans l'expression chez la souris avec une chute de mutation dans la 1 sous-unité du récepteur GABA (A )31. Comme la plupart des neuropéptides SCN sont colocalisés avec GABA (réf. 32) et la plupart des neurones SCN ont des synapses GABAergiques33, il est possible que PLCL1 et NOL4 ont des rôles circadiens. Rs34714364 (P = 2.0 1010), une marque d'histone d'amplificateur, connue pour modifier 11 motifs régulateurs, une variante synonyme du gène CA14, est à 3kb de APH1A (figure supplémentaire 11). APH1A code pour une composante du complexe de la secretase qui clive la protéine précurseur amyloïde34 et est régulée par l'orexine et le cycle de réveil du sommeil35. Cette relation de sécrétase et cycle de réveil du sommeil suggère un rôle circadien pour APH1A, mais cette région a beaucoup de gènes et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette hypothèse. Rs3972456 (P = 6.0 109), la localisation dans un DHS pour 8 types de cellules et connue pour modifier trois motifs réglementaires, est une variante intronic de FAM185A et est à 16kb de FBXL13 (figure supplémentaire 12). FBXL13 code également une protéine ubiquitine ligase et peut avoir un rôle circadien semblable à FBXL3.La relation entre les loci restants et le rythme circadien est moins claire. Rs12927162 (P = 1,6 1012) est 104kb en amont de TOX3 (Supplément Fig. 14), un gène associé au syndrome des jambes sans repos36. L'intrigue régional autour de rs12927162 montre que le prochain meilleur SNP n'a qu'une valeur P de 106. Ce SNP modifie un motif POU2F2, mais nous n'avons trouvé aucune autre annotation fonctionnelle et un travail supplémentaire est nécessaire pour vérifier cette association. Notamment, ce SNP n'est pas en LD (r2 = 1.2 104) avec le SNP rs3104767 pour le syndrome des jambes sans repos36 et les SNPs rs3803662 et rs4784227 pour le cancer du sein37,38 (Tableau supplémentaire 12). Et aucun de ces SNP n'a une forte association avec Morningness (P> 0.01). Rs10493596 (P = 8.0 1012) est de 21kb en amont de AK5 (figure supplémentaire 15), un gène qui régule le métabolisme des nucléotides d'adénine exprimé uniquement dans le cerveau39. Rs2948276 (P = 1.1 108, Supplémentaire Fig. 16), connu pour localiser dans un DHS pour trois types de cellules et modifier quatre motifs, est de 192kb en aval de DLX5 et 118kb en amont de SHFM1, une région liée à la division des malformations main / pied. Rs6582618 (P = 1,5 108) est de 2 kg en amont de ALG10B (Supplément Fig. 17), un gène ayant un rôle dans la régulation des rythmes cardiaques40. Pour les loci significatifs ci-dessus, nous avons effectué des analyses conditionnelles par étapes pour identifier d'autres variantes associées potentielles 200 kb des SNP d'index. Nous avons ajouté iterativement de nouveaux SNP dans le modèle jusqu'à ce que aucun SNP n'ait eu de P5. Nous avons identifié un nouveau SNP (Tableau supplémentaire 6) respectivement pour le locus proche de VIP (rs62436127, P = 1,6 106), APH1A (rs10888576, P = 5,0 106) et PER2 (rs114769095, P = 9,7 106). Compte tenu des 15 000 SNP totals que nous avons inclus dans notre analyse conditionnelle, le succès secondaire autour de VIP est significatif (P6), mais les deux autres ne le sont pas. Nous avons testé l'interaction entre ces SNP et l'âge, le genre, l'IMC, l'abus d'alcool, l'abus de nicotine Et l'utilisation actuelle de la caféine (voir le Tableau complémentaire 1 pour les définitions). Tout d'abord, nous avons ajouté chaque covariable au modèle nul de la personne du matin par rapport à l'âge, au sexe et à cinq PC. Les effets de l'IMC (OR = 0.97kg1m2, P = 1.0 10125) et l'abus de nicotine (OR = 0.71, P = 3.9 1041) ont été significatifs (Tableau Supplémentaire 7A). Nous avons ensuite ajouté chaque SNP dans chaque nouveau modèle nul. La taille des effets n'a pas été considérablement modifiée, bien que les valeurs de P deviennent généralement moins importantes, en accord avec le degré de réduction de la taille de l'échantillon pour ces covariables (Tableau supplémentaire 7B). Nous avons également ajouté des termes d'interaction (Tableau supplémentaire 7C) pour les SNP et les covariables significatifs de chaque modèle et nous n'avons trouvé aucun qui serait significatif après avoir tenu compte des tests multiples. En outre, nous avons estimé les effets SNP dans trois groupes d'âge (60) et les avons trouvés cohérents dans ces groupes (P> 0,01, Tableau supplémentaire 7D). Nous avons également estimé que 21% (intervalle de confiance de 95% (IC, 13%, 29%)) de la variance de la responsabilité du jour de naissance peut être expliqué par les SNP génotypés, en utilisant l'analyse de traits complexes (GCTA) du génome (réf. 41) sur Un sous-ensemble aléatoire de 10 000 échantillons en raison de contraintes de calcul. Enfin, nous avons inclus les répondants «neutres» et avons défini un phénotype de chronologie pour décrire les personnes matinales, neutres et nocturnes, puis nous avons réalisé le GWAS en utilisant un modèle linéaire avec ajustement de l'âge, du sexe et des cinq premiers ordinateurs. Nous avons constaté que les résultats sont largement similaires à ceux de notre personne de matinée GWAS. Une comparaison détaillée (figure supplémentaire 18) montre que dans le chronotype GWAS, les loci près de FBXL3, RASD1 et NOL4 n'étaient plus génomes d'une grande importance. Deux loci supplémentaires atteignent l'importance du génome à rs2975734 dans MSRA (figure supplémentaire 19) et rs9357620 dans PHACTR1 (figure supplémentaire 20, tableau complémentaire 10). MSRA a été lié aux rythmes circadiens dans Drosophila42. PHACTR1 n'a pas été rapporté pour se rapporter à des rythmes circadiens mais a connu des associations d'infarctus du myocarde43. Analyses de parcours Nous avons utilisé MAGENTA (réf. 44) pour évaluer si des voies biologiques ont été enrichies dans nos résultats GWAS (tableau 3). Les trois principaux chemins sont liés au circadien et partagent quatre gènes: PER2 (valeur P basée sur le gène = 1,replique collier van cleef trefle,6 108), ARNTL (P = 1,2 103), CRY1 (P = 3,7 103) et CRY2 (P = 5,2 103). En outre, PER3 (P = 1,4 107), dans la voie du rythme circadien du KEGG et FBXL3 (P = 9,4 108), dans la voie de l'horloge circadienne REACTOME, ont de forts effets et ont été impliqués dans notre GWAS. D'autres gènes circadiens contribuent également à l'enrichissement des voies circadiennes, mais moins significativement (tableau 3). La voie liée à la BH4 (ensemble de gènes P = 3.1 103) a un rôle majeur dans la biosynthèse de la mélatonine, de la sérotonine et de la dopamine, qui sont des hormones importantes impliquées dans la régulation du rythme circadien et la fonction du cerveau. La voie des événements médiés par la phospholipase C (PLC) (P = 4,3 103) comprend GNAO1 (P = 6,2 104), GNAI3 (P = 5,5 103), GNAT1 (P = 1,0 102) et de nombreux autres gènes liés à la protéine G impliqués dans la phototransduction visuelle . GNAT1 est lié à la cécité nocturne45 et GNAI3 est connu pour interagir avec RGS16 (référence 46). Fait intéressant, RGS16 est proche de notre meilleur succès GWAS. Cette voie comprend également PRKAR2A (P = 1,4 103) et PRKACG (P = 0,047), qui se rapportent à la protéine kinase A dépendante de l'AMPc, connue pour réguler les processus critiques dans les boucles de rétroaction négatives circadiennes47. Notamment, à l'exception de la voie du rythme circadien du KEGG, qui a un faux taux de découverte de 0,06, toutes les autres voies associées ont un faible taux de découverte> 0,2, ce qui signifie que la preuve statistique de l'association n'est pas forte. La probabilité ajustée covariable d'avoir une insomnie pour les personnes du matin est de 55% pour les personnes de nuit (P = 1,5 10140) et la probabilité ajustée d'apnée du sommeil pour les personnes du matin est de 64% pour les personnes de nuit (P = 4,0 1054). Les personnes du matin sont également moins susceptibles d'avoir besoin de> 8 h de sommeil (OR = 0,69, P = 6,3 1053), de dormir profondément (OR = 0,81, P = 6,8 1024), d'avoir un syndrome des jambes sans repos (OR = 0,71, P = 4,1 1015) et suer pendant le sommeil (OR = 0,90, P = 7,9 106) après ajustement pour les covariables. Le sommeil et la quantité réelle de sommeil ne sont pas en corrélation avec Morningness (P> 0.1) dans le modèle complet. Ces associations sont cohérentes avec des études antérieures sur l'insomnie 48, l'apnée du sommeil49 et le sommeil nécessaire50. Nous avons calculé l'association entre les 15 SNP identifiés par GWAS et ces huit phénotypes de sommeil (Tableau complémentaire 4), mais nous n'avons trouvé aucune association significative. De plus, nous avons cherché les SNP et leurs proxies dans le dernier GMI BMI du consortium GIANT51 et le dernier trouble dépressif majeur GWAS du Consortium CONVERGE52. Mais nous n'avons pas trouvé d'associations significatives (Tableau complémentaire 4B, C). 5) et la dépression6. Nous avons constaté que la probabilité ajustée covariable pour les personnes du matin de signaler la dépression est de 61% pour les personnes de nuit (P = 3,5 10138), et l'IMC moyen pour les personnes du matin est de 0,99 kg par m2 (P = 1,6 10125), en ajustant les covariables (Tableau 4). Nous avons également calculé l'association entre les 15 SNP significatifs de GWAS et la dépression et l'IMC, mais nous n'avons trouvé aucune association significative (Tableau complémentaire 4). Analyses RM Nous avons utilisé une approche MR pour trouver des preuves à l'appui d'une relation causale du matin avec l'IMC. Nous avons d'abord calculé un score de risque génétique matiné en additionnant les allèles de risque des sept SNP liés au circadien pondérés par leurs effets, puis régénérés matin ou IMC par rapport à cette variable de l'instrument tout en ajustant les covariables (âge, sexe et cinq premiers PC) et, par conséquent, estimé Le ratio de l'effet génétique ajusté par covariable pour Morningness à celui de l'IMC (section Méthodes). Le matin est fortement corrélé (statistique F = 19,0, P = 2,1 1080 dans le modèle de régression linéaire et P = 1,5 1079 dans la régression logistique) avec le risque génétique, mais l'IMC (P = 0,43) n'est pas (Tableau 5). Nous avons encore estimé l'effet génétique transféré, c'est-à-dire l'effet des chances génétiquement élevées d'être une personne du matin sur IMC comme 0.34kgm2 (IC 95%: (0.99, 0.96), P = 0.91) par unité augmentation de probabilité d'être un Personne matinale. De même, nous avons constaté que la dépression n'est pas significativement corrélée avec le risque génétique du matin (P = 0,10). Nous avons estimé un effet génétique transféré non significatif de la maladie sur la dépression: la probabilité de dépression diminue de 0,07 (IC à 95%: (0,10, 0,11), P = 0,copie collier van cleef and arpels,18) par unité de probabilité d'être une personne du matin. Ainsi, nous n'avons pas trouvé de preuves pour que le matin soit protégé contre la dépression ou l'IMC élevé. Notamment, le pouvoir de l'analyse de MR est régi par la force de la corrélation entre Morningness et son risque génétique ainsi que l'ampleur de l'effet génétique transféré de Morningness sur l'IMC ou la dépression. Nous avons effectué des simulations (section Méthodes) pour évaluer la puissance de notre MR et avons constaté que nos tailles d'échantillons actuelles, bien que importantes selon les normes conventionnelles, ne conduisent qu'à un pouvoir modéré dans notre analyse MR du matin et de l'IMC et de la dépression (tableau complémentaire 8). Si la corrélation observée est entièrement causale, notre analyse n'a que 40% de puissance. Notre manque signalé de données statistiques dans notre analyse de MR pourrait être dû à un effort d'étude restreint. Nous avons récupéré les résultats GWAS de Morningness pour un ensemble de 28 SNP associés au BMI précédemment signalés (réf. 53) et a trouvé rs1558902, une variante intronic de FTO, avait des preuves d'association avec Morningness (P = 6.0 106, Tableau supplémentaire 5). Nous avons ensuite calculé un risque génétique d'IMC avec cet ensemble de SNP en utilisant les tailles d'effet précédemment rapportées. Il est fortement corrélé à l'IMC (statistique F = 47,4, P
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