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Comme le récepteur 4 qui est essentiel pour maintenir l'inflammation dans la maladie articulaire arthritique
Tenascin C est un activateur endogène de Toll like receptor 4 qui est essentiel pour le maintien de l'inflammation dans la maladie de l'articulation arthritiqueKim Midwood1, Anna M Piccinini1, Résumé Bien qu'il existe des progrès majeurs dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec l'avènement des agents biologiques, les mécanismes qui conduisent La production de cytokines et la persistance d'une maladie chronique restent inconnues. Tenascin C (codé par Tnc) est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire spécifiquement exprimée dans les zones d'inflammation et les lésions tissulaires dans les articulations rhumatoïdes enflammées. Ici, nous montrons que les souris qui n'expriment pas la tenascine C montrent une résolution rapide de l'inflammation articulaire aiguë et sont protégées de l'arthrite érosive. L'injection intra-articulaire de la ténascine C favorise l'inflammation des articulations in vivo chez la souris, et l'addition de la ténascine C exogène induit une synthèse de cytokines dans des cultures d'explants provenant de synovies enflammées chez des personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde. En outre, dans les macrophages humains et les fibroblastes issus de la synovie d'individus atteints de polyarthrite rhumatoïde, la ténascine C induit la synthèse de cytokines proinflammatoires par activation du récepteur Toll 4 (TLR4). Ainsi, nous avons identifié la ténascine C comme un nouvel activateur endogène de l'immunité à médiation TLR4 qui médiatise l'inflammation synoviale persistante et la destruction des tissus dans une arthrite articulaire.
Introduction La polyarthrite rhumatoïde se caractérise par une inflammation synoviale et une destruction du cartilage articulaire et de l'os médiée par la synthèse persistante de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles. Les composés biologiques qui suppriment la synthèse des cytokines inflammatoires clés, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interleukine 6 (IL 6), réussissent à traiter la polyarthrite rhumatoïde à court terme. Cependant, des traitements répétés sont nécessaires, ce qui rend une approche thérapeutique coûteuse qui ne conduit pas à une rémission à long terme. La suppression systémique totale de la fonction cytokine n'est pas sans problèmes inhérents, comme un risque infectieux accru. Ainsi, malgré les progrès dans les soins, il reste un besoin non satisfait d'un mode de traitement économique efficace à long terme1, 2. Cependant, un obstacle majeur réside dans le fait que les mécanismes qui sous-tendent la chronicité de la maladie restent peu clairs et le facteur (S) qui entraînent l'expression prolongée de médiateurs inflammatoires et destructeurs sont inconnus.
Les TLR ont un rôle clé dans la conduite de l'inflammation et le blocage de la fonction TLR peut générer un bénéfice clinique considérable3, 4. Cette famille de récepteurs sert à diriger la défense de l'hôte contre l'infection et les blessures en reconnaissant les patrons moléculaires associés aux pathogènes et aux dommages (PAMP et DAMP) 5. Les DAMP sont des molécules pro-inflammatoires endogènes générées lors d'une lésion tissulaire et comprennent des molécules intracellulaires libérées à partir de cellules nécrotiques, des fragments de matrice extracellulaire ou des molécules de matrice extracellulaire régulées en fonction de la lésion6, 7. Lors de l'activation, les TLR favorisent les réponses immunitaires innées et adaptées, y compris l'induction de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles8 . Les TLR sont fortement exprimés dans le tissu synovial des individus atteints d'arthrite rhumatoïde9, 10, 11, 12 et les souris avec des deletions ciblées ou des mutations de perte de fonction dans Tlr4 sont protégées de l'arthrite expérimentale13,bracelet alhambra imitation van cleef, 14. En outre, les inhibiteurs de TLR4 ont une arthrite destructrice réduite chez la souris15 Et des symptômes améliorés chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde modérée à sévère dans un essai préliminaire de phase 116.
Cependant, il n'est pas clair quel (s) ligand (s) TLR sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie. Tenascin C est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire associée à une lésion et une réparation des tissus. Il n'est normalement pas exprimé dans la plupart des tissus adultes mais est spécifiquement et transitoirement régulé à la hausse pendant une inflammation aiguë et persistant dans une inflammation chronique17. La petite tenascine C est exprimée dans des articulations humaines normales, mais l'expression augmente chez les synovia18, 19, 20, le liquide synovial21, 22 et le cartilage20, 21 chez les individus atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agit d'une protéine hexamérique de 1,5 million de Da qui comprend un domaine d'assemblage, des répétitions du facteur de croissance épidermique (EGF L),van cleef diamond r��plique bracelet, des répétitions de fibronectine de type III (TNIII) et un globe fibrinogène (FBG) 23. Les quantités élevées de ténascine C dans la polyarthrite rhumatoïde et l'homologie des domaines de la ténascine C à d'autres DAMP connus nous ont incité à examiner si cette molécule est un ligand TLR qui contribue à la progression de la maladie articulaire inflammatoire.
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Résultats L'inflammation induite par zymosan n'est pas soutenue chez Tnc / souris Nous avons utilisé du zymosan pour induire une synovite aiguë chez la souris. Les souris de type sauvage ont montré un gonflement rapide de la patte qui a atteint un diamètre maximal de 24 h et qui a été maintenu pendant encore 24 h (figure 1a). Après 2 jours, le diamètre de la patte a diminué, mais les pattes sont encore enflées à 4 jours (figure 1a). Il n'y avait pas de différence significative dans le gonflement des pattes de Tnc / souris par rapport aux souris de type sauvage 24 h après l'injection (figure 1a). Cependant, le gonflement a diminué plus rapidement que chez les souris de type sauvage; Le diamètre de la patte a été significativement plus bas à 2 jours et a diminué de 4d au niveau bas bas bas (figure 1a). En 4 d, les pattes de souris de type sauvage étaient encore visiblement gonflées et rouges, alors que les pattes de Tnc / souris ressemblaient à des pattes non injectées (figure 1 supplémentaire).
Figure 1: Résolution accélérée de l'inflammation aiguë chez Tnc / souris.
(A) gonflement de la patte dans les souris de type sauvage (+ / +) et Tnc / (/) au fil du temps après l'injection de zymosan. (N = 24 souris par génotype). P b Des sections représentatives des articulations de la cheville des souris sauvages (b, c) et Tnc / (d, e) 4d après injection zymosan, colorées avec H (b, d) et safranine O (c, e). Les boîtes mettent en évidence la synovie articulaire (s) et le protéoglycane du cartilage (cp). Barre à l'échelle, 250 m. (F) Quantification de l'inflammation des articulations et de la mort des chondrocytes dans les articulations du genou 4 jours après injection avec du zymosan à partir de souris de type sauvage et Tnc / souris. (N = 24 souris par génotype). P P
(57 Ko)
Histologiquement, la synovie de souris de type sauvage a été fortement enflammée à 4 jours, montrant l'infiltration cellulaire et la perte de protéoglycane du cartilage (figure 1b, c). En revanche,copie van cleef arpels alhambra bracelet, les souris Tnc / souris n'ont pas montré de synovite, d'infiltrat cellulaire ou de perte de protéoglycane du cartilage (figure 1d, e). Il y avait peu d'exsudat cellulaire soit de type sauvage soit Tnc / souris; Cependant, l'infiltration cellulaire était significativement plus faible chez les souris Tnc / souris (figure 1f). Aucune érosion du cartilage ou de l'os ne s'est produite chez la souris du génotype (données non présentées); Cependant, la mort des chondrocytes s'est produite chez le type sauvage mais pas chez le Tnc / souris (figure 1f). L'expression de Tenascin C a été élevée dans les articulations de souris de type sauvage 24 h après injection et l'expression a augmenté au cours du temps jusqu'à 4 jours (Fig. 2a complémentaire). L'induction de l'expression de la tenascine C était spécifique à l'articulation injectée zymosane et n'a pas été observée dans l'articulation contralatérale non injectée de la même souris (données non présentées). Ainsi, l'expression de la tenascine C semble favoriser le maintien de l'inflammation aiguë.
Tnc / souris sont protégées contre la destruction des articulations
Pour déterminer si la ténascine C contribue à une maladie inflammatoire plus destructive, nous avons provoqué une arthrite érosive par immunisation et injection intra-articulaire avec BSA méthylée (MBSA) (figure 2), modèle qui induit des changements pathologiques similaires à l'arthrite rhumatoïde humaine24. L'infiltration cellulaire et l'épaississement synovial étaient apparents de 24 h chez la souris des deux génotypes (figure 2c par rapport aux souris simulées (Fig. 2a, b, g) ou non injectées (données non représentées).
Figure 2: L'inflammation synoviale est induite chez Tnc / souris après injection d'antigène.
(A, b) Des sections représentatives des articulations du genou de souris de type sauvage simulées. (C: sections représentatives des articulations du genou de souris sauvages (c, d) ou Tnc / (e, f) 24 h après injection intra-articulaire de mBSA. L'infiltration de cellules inflammatoires est indiquée dans la capsule (casquette), le ménisque (M) (G),copie bracelet alhambra, les souris de type sauvage injectées avec mBSA (h) ou Tnc / souris injectées avec du mBSA (h) et de l'espace commun (J) à la fois de type sauvage et de Tnc / souris. (I). 'S' indique la synoviale saine de souris simulées qui ne dépasse pas 1 cellule épaisse le long de la surface osseuse entière, et 'ST' met en évidence la synovie de type sauvage et Tnc / souris, qui sont à la fois fortement épaissies. Les sections sont colorées avec H (a, c, e, g et safranine O (b, d, f). Barres à l'échelle, 250 m (a et 50 m (gn = 5 souris par génotype.
Tenascin C est un activateur endogène de Toll like receptor 4 qui est essentiel pour le maintien de l'inflammation dans la maladie de l'articulation arthritiqueKim Midwood1, Anna M Piccinini1, Résumé Bien qu'il existe des progrès majeurs dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec l'avènement des agents biologiques, les mécanismes qui conduisent La production de cytokines et la persistance d'une maladie chronique restent inconnues. Tenascin C (codé par Tnc) est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire spécifiquement exprimée dans les zones d'inflammation et les lésions tissulaires dans les articulations rhumatoïdes enflammées. Ici, nous montrons que les souris qui n'expriment pas la tenascine C montrent une résolution rapide de l'inflammation articulaire aiguë et sont protégées de l'arthrite érosive. L'injection intra-articulaire de la ténascine C favorise l'inflammation des articulations in vivo chez la souris, et l'addition de la ténascine C exogène induit une synthèse de cytokines dans des cultures d'explants provenant de synovies enflammées chez des personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde. En outre, dans les macrophages humains et les fibroblastes issus de la synovie d'individus atteints de polyarthrite rhumatoïde, la ténascine C induit la synthèse de cytokines proinflammatoires par activation du récepteur Toll 4 (TLR4). Ainsi, nous avons identifié la ténascine C comme un nouvel activateur endogène de l'immunité à médiation TLR4 qui médiatise l'inflammation synoviale persistante et la destruction des tissus dans une arthrite articulaire.
Introduction La polyarthrite rhumatoïde se caractérise par une inflammation synoviale et une destruction du cartilage articulaire et de l'os médiée par la synthèse persistante de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles. Les composés biologiques qui suppriment la synthèse des cytokines inflammatoires clés, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interleukine 6 (IL 6), réussissent à traiter la polyarthrite rhumatoïde à court terme. Cependant, des traitements répétés sont nécessaires, ce qui rend une approche thérapeutique coûteuse qui ne conduit pas à une rémission à long terme. La suppression systémique totale de la fonction cytokine n'est pas sans problèmes inhérents, comme un risque infectieux accru. Ainsi, malgré les progrès dans les soins, il reste un besoin non satisfait d'un mode de traitement économique efficace à long terme1, 2. Cependant, un obstacle majeur réside dans le fait que les mécanismes qui sous-tendent la chronicité de la maladie restent peu clairs et le facteur (S) qui entraînent l'expression prolongée de médiateurs inflammatoires et destructeurs sont inconnus.
Les TLR ont un rôle clé dans la conduite de l'inflammation et le blocage de la fonction TLR peut générer un bénéfice clinique considérable3, 4. Cette famille de récepteurs sert à diriger la défense de l'hôte contre l'infection et les blessures en reconnaissant les patrons moléculaires associés aux pathogènes et aux dommages (PAMP et DAMP) 5. Les DAMP sont des molécules pro-inflammatoires endogènes générées lors d'une lésion tissulaire et comprennent des molécules intracellulaires libérées à partir de cellules nécrotiques, des fragments de matrice extracellulaire ou des molécules de matrice extracellulaire régulées en fonction de la lésion6, 7. Lors de l'activation, les TLR favorisent les réponses immunitaires innées et adaptées, y compris l'induction de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles8 . Les TLR sont fortement exprimés dans le tissu synovial des individus atteints d'arthrite rhumatoïde9, 10, 11, 12 et les souris avec des deletions ciblées ou des mutations de perte de fonction dans Tlr4 sont protégées de l'arthrite expérimentale13,bracelet alhambra imitation van cleef, 14. En outre, les inhibiteurs de TLR4 ont une arthrite destructrice réduite chez la souris15 Et des symptômes améliorés chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde modérée à sévère dans un essai préliminaire de phase 116.
Cependant, il n'est pas clair quel (s) ligand (s) TLR sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie. Tenascin C est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire associée à une lésion et une réparation des tissus. Il n'est normalement pas exprimé dans la plupart des tissus adultes mais est spécifiquement et transitoirement régulé à la hausse pendant une inflammation aiguë et persistant dans une inflammation chronique17. La petite tenascine C est exprimée dans des articulations humaines normales, mais l'expression augmente chez les synovia18, 19, 20, le liquide synovial21, 22 et le cartilage20, 21 chez les individus atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agit d'une protéine hexamérique de 1,5 million de Da qui comprend un domaine d'assemblage, des répétitions du facteur de croissance épidermique (EGF L),van cleef diamond r��plique bracelet, des répétitions de fibronectine de type III (TNIII) et un globe fibrinogène (FBG) 23. Les quantités élevées de ténascine C dans la polyarthrite rhumatoïde et l'homologie des domaines de la ténascine C à d'autres DAMP connus nous ont incité à examiner si cette molécule est un ligand TLR qui contribue à la progression de la maladie articulaire inflammatoire.
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Résultats L'inflammation induite par zymosan n'est pas soutenue chez Tnc / souris Nous avons utilisé du zymosan pour induire une synovite aiguë chez la souris. Les souris de type sauvage ont montré un gonflement rapide de la patte qui a atteint un diamètre maximal de 24 h et qui a été maintenu pendant encore 24 h (figure 1a). Après 2 jours, le diamètre de la patte a diminué, mais les pattes sont encore enflées à 4 jours (figure 1a). Il n'y avait pas de différence significative dans le gonflement des pattes de Tnc / souris par rapport aux souris de type sauvage 24 h après l'injection (figure 1a). Cependant, le gonflement a diminué plus rapidement que chez les souris de type sauvage; Le diamètre de la patte a été significativement plus bas à 2 jours et a diminué de 4d au niveau bas bas bas (figure 1a). En 4 d, les pattes de souris de type sauvage étaient encore visiblement gonflées et rouges, alors que les pattes de Tnc / souris ressemblaient à des pattes non injectées (figure 1 supplémentaire).
Figure 1: Résolution accélérée de l'inflammation aiguë chez Tnc / souris.
(A) gonflement de la patte dans les souris de type sauvage (+ / +) et Tnc / (/) au fil du temps après l'injection de zymosan. (N = 24 souris par génotype). P b Des sections représentatives des articulations de la cheville des souris sauvages (b, c) et Tnc / (d, e) 4d après injection zymosan, colorées avec H (b, d) et safranine O (c, e). Les boîtes mettent en évidence la synovie articulaire (s) et le protéoglycane du cartilage (cp). Barre à l'échelle, 250 m. (F) Quantification de l'inflammation des articulations et de la mort des chondrocytes dans les articulations du genou 4 jours après injection avec du zymosan à partir de souris de type sauvage et Tnc / souris. (N = 24 souris par génotype). P P
(57 Ko)
Histologiquement, la synovie de souris de type sauvage a été fortement enflammée à 4 jours, montrant l'infiltration cellulaire et la perte de protéoglycane du cartilage (figure 1b, c). En revanche,copie van cleef arpels alhambra bracelet, les souris Tnc / souris n'ont pas montré de synovite, d'infiltrat cellulaire ou de perte de protéoglycane du cartilage (figure 1d, e). Il y avait peu d'exsudat cellulaire soit de type sauvage soit Tnc / souris; Cependant, l'infiltration cellulaire était significativement plus faible chez les souris Tnc / souris (figure 1f). Aucune érosion du cartilage ou de l'os ne s'est produite chez la souris du génotype (données non présentées); Cependant, la mort des chondrocytes s'est produite chez le type sauvage mais pas chez le Tnc / souris (figure 1f). L'expression de Tenascin C a été élevée dans les articulations de souris de type sauvage 24 h après injection et l'expression a augmenté au cours du temps jusqu'à 4 jours (Fig. 2a complémentaire). L'induction de l'expression de la tenascine C était spécifique à l'articulation injectée zymosane et n'a pas été observée dans l'articulation contralatérale non injectée de la même souris (données non présentées). Ainsi, l'expression de la tenascine C semble favoriser le maintien de l'inflammation aiguë.
Tnc / souris sont protégées contre la destruction des articulations
Pour déterminer si la ténascine C contribue à une maladie inflammatoire plus destructive, nous avons provoqué une arthrite érosive par immunisation et injection intra-articulaire avec BSA méthylée (MBSA) (figure 2), modèle qui induit des changements pathologiques similaires à l'arthrite rhumatoïde humaine24. L'infiltration cellulaire et l'épaississement synovial étaient apparents de 24 h chez la souris des deux génotypes (figure 2c par rapport aux souris simulées (Fig. 2a, b, g) ou non injectées (données non représentées).
Figure 2: L'inflammation synoviale est induite chez Tnc / souris après injection d'antigène.
(A, b) Des sections représentatives des articulations du genou de souris de type sauvage simulées. (C: sections représentatives des articulations du genou de souris sauvages (c, d) ou Tnc / (e, f) 24 h après injection intra-articulaire de mBSA. L'infiltration de cellules inflammatoires est indiquée dans la capsule (casquette), le ménisque (M) (G),copie bracelet alhambra, les souris de type sauvage injectées avec mBSA (h) ou Tnc / souris injectées avec du mBSA (h) et de l'espace commun (J) à la fois de type sauvage et de Tnc / souris. (I). 'S' indique la synoviale saine de souris simulées qui ne dépasse pas 1 cellule épaisse le long de la surface osseuse entière, et 'ST' met en évidence la synovie de type sauvage et Tnc / souris, qui sont à la fois fortement épaissies. Les sections sont colorées avec H (a, c, e, g et safranine O (b, d, f). Barres à l'échelle, 250 m (a et 50 m (gn = 5 souris par génotype.
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