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Anticorps contre l'infliximab et l'activité de la maladie dans la maladie de Crohn
Conception Dans une étude d'observation, 1487 échantillons de sérum à partir de 483 patients atteints de CD qui ont participé à quatre études cliniques de traitement infliximab de maintenance ont été analysés à l'aide d'un essai de changement de mobilité en phase fluide. Les concentrations d'Infliximab et d'ATI les plus discriminantes pour la rémission, définies comme une concentration de protéine C réactive de 5 mg / L, ont été déterminées par les courbes caractéristiques d'exploitation du récepteur. Un modèle de régression multivariante a évalué ces facteurs comme des prédicteurs indépendants de la rémission. Calculé sur une analyse combinée des données sur le niveau de patients de quatre études qui ont évalué 483 patients atteints de la maladie de Crohn en utilisant un test de changement de mobilité en phase fluide, IFX à la concentration> 2,79 g / mL Au cours de la thérapie de maintenance ont été associés à une rémission mesurée par la concentration de protéine C réactive. Les ATI sensibles ont été associées à une plus grande activité de la maladie, mesurée par la concentration de protéine C réactive, même en présence d'une concentration suffisante d'IFX.ATI altèrent l'activité du médicament par une Un mécanisme de rechange que seulement en affectant sa liquidation. Comment pourrait-il avoir un impact sur la pratique clinique dans un avenir prévisible? Ces résultats confirment le rôle de la surveillance thérapeutique des médicaments chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui reçoit IFX. Nous supposons que si la présence d'ATI a une Effet négatif sur la pharmacodynamique d'IFX indépendamment de la concentration creuse, autre pharmacokinet Les déterminants tels que la zone sous la courbe et la concentration sérique maximale (Cmax) du médicament pourraient également être des prédicteurs importants de l'efficacité clinique. En 2003, Baert et ses collègues ont réalisé une étude de cohorte prospective de 125 patients atteints de la maladie de Crohn (CD), qui a identifié que la présence d'un anticorps contre la concentration d'infliximab (ATI) 8g / mL était associée à un temps plus court de rechute par rapport aux patients Avec un faible titre ATI.1 En outre, les patients atteints d'ATI ont un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Bien que des études ultérieures aient tenté de définir une concentration d'ATI en corrélation avec les résultats cliniques, 2, 3 différences dans la conception du test, 4, 5 la nature parfois transitoire De l'expression ATI3, 6, 7 et l'incapacité des tests classiques de mesurer l'ATI en présence de médicament ont rendu l'identification d'une telle relation problématique. Néanmoins, une méta-analyse récente qui a évalué 1378 patients atteints de MII qui ont reçu un traitement par infliximab (IFX) Ont montré que le ratio de risque combiné pour la perte de réponse clinique chez les patients atteints d'ATI était de 3,2 (IC de 95%: 2,0 à 4,9; p8) Des données probantes considérables existent selon lesquelles une plus grande IFX co Les concentrations sont associées à une plus grande efficacité clinique chez les patients atteints de MII.2 9 15 Par exemple, dans ACCENT I, 16, un essai multicentrique qui a évalué le traitement par induction IFX chez les patients atteints de CD actif, les patients qui n'ont pas répondu au traitement avaient des concentrations sériques inférieures d'IFX Que celles ayant une réponse soutenue (1,9 et 4,0 g / mL, respectivement; P = 0,03) .17 Collectivement, ces données indiquent que la présence d'ATI et de faibles concentrations d'IFX sont associées à des résultats cliniques plus sévères. En conséquence, l'utilisation de la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) a été préconisée pour améliorer la prise de décision clinique chez les patients ayant une perte de réponse secondaire à IFX.18 19. Ces observations tiennent également compte de la possibilité que l'optimisation de la dose basée sur la TDM pendant l'induction , Avant la récurrence des symptômes et peut-être avant la formation d'ATI pourrait entraîner de meilleurs résultats.20 21 Cependant, l'analyse de l'impact de l'ATI sur la pharmacocinétique IFX a été entravée par l'incapacité de la plupart des tests de détection d'ATI en présence d'IFX . Si les patients atteints d'ATI et de faibles concentrations de médicament sont entièrement un sous-groupe de patients atteints de faibles concentrations de médicament) ou si l'ATI pourrait également nuire à d'autres mesures de l'exposition au médicament, comme la concentration sérique maximale (Cmax) ou la zone sous la courbe de temps de concentration (AUC ), Qui sont essentiels à la pharmacodynamique de l'IFX (même lorsque le médicament est présent). Par conséquent, une meilleure compréhension de la pertinence de l'ATI chez les patients présentant une concentration sérique détectable d'IFX est potentiellement importante. Tout d'abord, nous avons souhaité déterminer la concentration de l'IFX au cours de la thérapie d'entretien qui correspond le mieux à la rémission définie par la protéine C réactive (CRP) en tant que substitut à la rémission clinique. Une concentration de CRP de 5 mg / L a été définie comme une rémission. Le CRP a été choisi pour définir l'activité de la maladie, en se distinguant des symptômes cliniques, car de nombreuses études ont démontré qu'il existe une mauvaise corrélation entre les symptômes et l'inflammation définis par la coloscopie, les réactifs sériques en phase aiguë tels que le CRP ou les biomarqueurs fécals tels que la calprotectine.22, 23 A Le deuxième objectif était d'évaluer la relation entre la concentration de CRP comme mesure de l'activité de la maladie, la concentration de l'IFX et la présence d'ATI dans quatre groupes distincts de patients: (1) concentration de l'IFX 3g / mL et ATI négatif; (2) Concentration et évaluation de l'IFX A travers les échantillons de sérum ont été obtenus au cours de chaque étude. Parmi les deux études de Louvain, les seuls échantillons inclus étaient ceux disponibles au moment où la présente étude a été conçue et mise en œuvre. L'étude COMMIT24 a été un essai contrôlé randomisé qui a évalué l'efficacité de la thérapie combinée avec le méthotrexate et l'IFX. L'étude ATI transitoire de Louvain3 a examiné l'effet de la formation d'ATI transitoire sur la pharmacocinétique IFX et la réponse clinique. L'étude Multicentre canadienne25 était une analyse prospective de la relation entre les concentrations d'IFX, les concentrations d'ATI et l'activité clinique de la maladie chez les patients recevant un traitement d'entretien. La quatrième étude26 a évalué l'efficacité de la thérapie antimetabolite continue chez les patients, après avoir reçu un traitement combiné avec IFX au cours des six premiers mois de traitement. Ces études par les parents ont inclus des patients adultes présentant un CD modéré à sévère. Les données démographiques recueillies comprenaient l'âge au moment du diagnostic, l'âge au début de la perfusion IFX et l'utilisation d'un traitement concomitant avec l'azathioprine ou le méthotrexate, ainsi que la date de collecte des échantillons de sérum. Chacune de ces études a été recueillie à travers des échantillons de sérum pour l'analyse de la concentration sérique d'IFX,replika cartier gold armreif, ATI et CRP. Le CRP sérique a été mesuré avec le kit V PLEX de blessure vasculaire 2 (humain) V (Meso Scale Discovery, Rockville, Maryland, États-Unis) sur la plate-forme MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, Maryland, États-Unis) avec une limite de quantification inférieure (LLOQ ) De 0,7 g / L. Le Sérum IFX et l'ATI ont été mesurés à l'aide d'un essai de changement de mobilité homogène (Prometheus Laboratories, San Diego, Californie, États-Unis) décrit précédemment .27 Le LLOQ pour la présence d'IFX et d'ATI dans ce dosage était de 0,98 g / mL et 3,13 U / Ml, respectivement. L'AUC de la courbe de ROC avec l'IC de 95% a été ajusté pour des observations répétées par sujet.28 Un modèle logistique multivariable a évalué plusieurs facteurs cliniques et de laboratoire comme prédicteurs indépendants d'une concentration de CRP> 5mg / L. Les facteurs inclus dans le processus de modélisation ont été l'étude, le sexe, l'âge au moment du diagnostic, l'âge de la collecte, les jours après la première infusion IFX, l'âge au premier IFX, l'utilisation de méthotrexate, l'utilisation d'azathioprine, la concentration d'IFX 5mg / L dans un «échantillon futur». Seuls les échantillons avec un intervalle de 5614 jours entre l'échantillon 'actuel' et le 'futur' ont été pris en compte pour chaque patient. Les interactions à deux sens et à trois voies entre toutes les variables IFX, ATI et l'intervalle entre les échantillons ont été incluses dans le modèle pour déterminer si les effets de l'IFX et de l'ATI dépendaient les uns des autres et dépendaient du temps. Le modèle a été ajusté pour l'étude, les jours entre le premier IFX et le premier échantillon et le CRP de base dans l'échantillon 'actuel'. Le processus de consentement éclairé a respecté la Conférence internationale sur l'harmonisation. Les bonnes pratiques cliniques et toutes les exigences réglementaires applicables. Le consentement des sujets comprenait l'utilisation des données recueillies et du sérum à d'autres fins médicales. Par conséquent, le consentement supplémentaire pour l'étude actuelle n'a pas été obtenu. Chaque étude a été examinée par un conseil d'éthique de la recherche sur le site respectif où l'étude initiale a été menée (Western University pour le procès COMIT et le Canadian Multicentre Trial et l'Université de Louvain pour l'étude ATI transitoire et l'étude de retrait anti-métabolite). Toutes les informations utilisées dans cette étude ont été identifiées en fonction du numéro d'identification du sujet et du site d'enquête. L'âge moyen des patients au moment du diagnostic était de 28,replika cartier armband gold,512,9 ans. Quatre-vingt-cinq patients (17,6%) ont reçu un traitement concomitant avec du méthotrexate,cartier armreif schrauben replik, tandis que 140 patients (29%) ont reçu de l'azathioprine concomitante. Au total, 1487 échantillons de sérum ont été analysés avec une médiane de 2 (gamme 1 26) échantillons par patient. Les données démographiques et les caractéristiques de l'échantillon sont résumées dans le tableau 1.Voir ce tableau: Voir inlineView popupTable1 Démographie des patients au sein de chaque étude et le ensemble de données combiné Basé sur l'analyse de la courbe ROC, une concentration IFX coupée> 2,79 g / mL (AUC = 0,681; 95 % CI 0,632 à 0,731) a été associée à une rémission (77,6% de spécificité,replika schmuck von cartier, 52,5% de sensibilité), comme on le voit à la figure 2. Lorsque la concentration de l'IFX a été divisée en quartiles, un effet significatif dépendant de la concentration a été observé sur la concentration de CRP (pfigure 3A) Et une tendance linéaire a été observée (pOpen dans un nouvel onglet
Conception Dans une étude d'observation, 1487 échantillons de sérum à partir de 483 patients atteints de CD qui ont participé à quatre études cliniques de traitement infliximab de maintenance ont été analysés à l'aide d'un essai de changement de mobilité en phase fluide. Les concentrations d'Infliximab et d'ATI les plus discriminantes pour la rémission, définies comme une concentration de protéine C réactive de 5 mg / L, ont été déterminées par les courbes caractéristiques d'exploitation du récepteur. Un modèle de régression multivariante a évalué ces facteurs comme des prédicteurs indépendants de la rémission. Calculé sur une analyse combinée des données sur le niveau de patients de quatre études qui ont évalué 483 patients atteints de la maladie de Crohn en utilisant un test de changement de mobilité en phase fluide, IFX à la concentration> 2,79 g / mL Au cours de la thérapie de maintenance ont été associés à une rémission mesurée par la concentration de protéine C réactive. Les ATI sensibles ont été associées à une plus grande activité de la maladie, mesurée par la concentration de protéine C réactive, même en présence d'une concentration suffisante d'IFX.ATI altèrent l'activité du médicament par une Un mécanisme de rechange que seulement en affectant sa liquidation. Comment pourrait-il avoir un impact sur la pratique clinique dans un avenir prévisible? Ces résultats confirment le rôle de la surveillance thérapeutique des médicaments chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui reçoit IFX. Nous supposons que si la présence d'ATI a une Effet négatif sur la pharmacodynamique d'IFX indépendamment de la concentration creuse, autre pharmacokinet Les déterminants tels que la zone sous la courbe et la concentration sérique maximale (Cmax) du médicament pourraient également être des prédicteurs importants de l'efficacité clinique. En 2003, Baert et ses collègues ont réalisé une étude de cohorte prospective de 125 patients atteints de la maladie de Crohn (CD), qui a identifié que la présence d'un anticorps contre la concentration d'infliximab (ATI) 8g / mL était associée à un temps plus court de rechute par rapport aux patients Avec un faible titre ATI.1 En outre, les patients atteints d'ATI ont un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Bien que des études ultérieures aient tenté de définir une concentration d'ATI en corrélation avec les résultats cliniques, 2, 3 différences dans la conception du test, 4, 5 la nature parfois transitoire De l'expression ATI3, 6, 7 et l'incapacité des tests classiques de mesurer l'ATI en présence de médicament ont rendu l'identification d'une telle relation problématique. Néanmoins, une méta-analyse récente qui a évalué 1378 patients atteints de MII qui ont reçu un traitement par infliximab (IFX) Ont montré que le ratio de risque combiné pour la perte de réponse clinique chez les patients atteints d'ATI était de 3,2 (IC de 95%: 2,0 à 4,9; p8) Des données probantes considérables existent selon lesquelles une plus grande IFX co Les concentrations sont associées à une plus grande efficacité clinique chez les patients atteints de MII.2 9 15 Par exemple, dans ACCENT I, 16, un essai multicentrique qui a évalué le traitement par induction IFX chez les patients atteints de CD actif, les patients qui n'ont pas répondu au traitement avaient des concentrations sériques inférieures d'IFX Que celles ayant une réponse soutenue (1,9 et 4,0 g / mL, respectivement; P = 0,03) .17 Collectivement, ces données indiquent que la présence d'ATI et de faibles concentrations d'IFX sont associées à des résultats cliniques plus sévères. En conséquence, l'utilisation de la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) a été préconisée pour améliorer la prise de décision clinique chez les patients ayant une perte de réponse secondaire à IFX.18 19. Ces observations tiennent également compte de la possibilité que l'optimisation de la dose basée sur la TDM pendant l'induction , Avant la récurrence des symptômes et peut-être avant la formation d'ATI pourrait entraîner de meilleurs résultats.20 21 Cependant, l'analyse de l'impact de l'ATI sur la pharmacocinétique IFX a été entravée par l'incapacité de la plupart des tests de détection d'ATI en présence d'IFX . Si les patients atteints d'ATI et de faibles concentrations de médicament sont entièrement un sous-groupe de patients atteints de faibles concentrations de médicament) ou si l'ATI pourrait également nuire à d'autres mesures de l'exposition au médicament, comme la concentration sérique maximale (Cmax) ou la zone sous la courbe de temps de concentration (AUC ), Qui sont essentiels à la pharmacodynamique de l'IFX (même lorsque le médicament est présent). Par conséquent, une meilleure compréhension de la pertinence de l'ATI chez les patients présentant une concentration sérique détectable d'IFX est potentiellement importante. Tout d'abord, nous avons souhaité déterminer la concentration de l'IFX au cours de la thérapie d'entretien qui correspond le mieux à la rémission définie par la protéine C réactive (CRP) en tant que substitut à la rémission clinique. Une concentration de CRP de 5 mg / L a été définie comme une rémission. Le CRP a été choisi pour définir l'activité de la maladie, en se distinguant des symptômes cliniques, car de nombreuses études ont démontré qu'il existe une mauvaise corrélation entre les symptômes et l'inflammation définis par la coloscopie, les réactifs sériques en phase aiguë tels que le CRP ou les biomarqueurs fécals tels que la calprotectine.22, 23 A Le deuxième objectif était d'évaluer la relation entre la concentration de CRP comme mesure de l'activité de la maladie, la concentration de l'IFX et la présence d'ATI dans quatre groupes distincts de patients: (1) concentration de l'IFX 3g / mL et ATI négatif; (2) Concentration et évaluation de l'IFX A travers les échantillons de sérum ont été obtenus au cours de chaque étude. Parmi les deux études de Louvain, les seuls échantillons inclus étaient ceux disponibles au moment où la présente étude a été conçue et mise en œuvre. L'étude COMMIT24 a été un essai contrôlé randomisé qui a évalué l'efficacité de la thérapie combinée avec le méthotrexate et l'IFX. L'étude ATI transitoire de Louvain3 a examiné l'effet de la formation d'ATI transitoire sur la pharmacocinétique IFX et la réponse clinique. L'étude Multicentre canadienne25 était une analyse prospective de la relation entre les concentrations d'IFX, les concentrations d'ATI et l'activité clinique de la maladie chez les patients recevant un traitement d'entretien. La quatrième étude26 a évalué l'efficacité de la thérapie antimetabolite continue chez les patients, après avoir reçu un traitement combiné avec IFX au cours des six premiers mois de traitement. Ces études par les parents ont inclus des patients adultes présentant un CD modéré à sévère. Les données démographiques recueillies comprenaient l'âge au moment du diagnostic, l'âge au début de la perfusion IFX et l'utilisation d'un traitement concomitant avec l'azathioprine ou le méthotrexate, ainsi que la date de collecte des échantillons de sérum. Chacune de ces études a été recueillie à travers des échantillons de sérum pour l'analyse de la concentration sérique d'IFX,replika cartier gold armreif, ATI et CRP. Le CRP sérique a été mesuré avec le kit V PLEX de blessure vasculaire 2 (humain) V (Meso Scale Discovery, Rockville, Maryland, États-Unis) sur la plate-forme MSD (Meso Scale Discovery, Rockville, Maryland, États-Unis) avec une limite de quantification inférieure (LLOQ ) De 0,7 g / L. Le Sérum IFX et l'ATI ont été mesurés à l'aide d'un essai de changement de mobilité homogène (Prometheus Laboratories, San Diego, Californie, États-Unis) décrit précédemment .27 Le LLOQ pour la présence d'IFX et d'ATI dans ce dosage était de 0,98 g / mL et 3,13 U / Ml, respectivement. L'AUC de la courbe de ROC avec l'IC de 95% a été ajusté pour des observations répétées par sujet.28 Un modèle logistique multivariable a évalué plusieurs facteurs cliniques et de laboratoire comme prédicteurs indépendants d'une concentration de CRP> 5mg / L. Les facteurs inclus dans le processus de modélisation ont été l'étude, le sexe, l'âge au moment du diagnostic, l'âge de la collecte, les jours après la première infusion IFX, l'âge au premier IFX, l'utilisation de méthotrexate, l'utilisation d'azathioprine, la concentration d'IFX 5mg / L dans un «échantillon futur». Seuls les échantillons avec un intervalle de 5614 jours entre l'échantillon 'actuel' et le 'futur' ont été pris en compte pour chaque patient. Les interactions à deux sens et à trois voies entre toutes les variables IFX, ATI et l'intervalle entre les échantillons ont été incluses dans le modèle pour déterminer si les effets de l'IFX et de l'ATI dépendaient les uns des autres et dépendaient du temps. Le modèle a été ajusté pour l'étude, les jours entre le premier IFX et le premier échantillon et le CRP de base dans l'échantillon 'actuel'. Le processus de consentement éclairé a respecté la Conférence internationale sur l'harmonisation. Les bonnes pratiques cliniques et toutes les exigences réglementaires applicables. Le consentement des sujets comprenait l'utilisation des données recueillies et du sérum à d'autres fins médicales. Par conséquent, le consentement supplémentaire pour l'étude actuelle n'a pas été obtenu. Chaque étude a été examinée par un conseil d'éthique de la recherche sur le site respectif où l'étude initiale a été menée (Western University pour le procès COMIT et le Canadian Multicentre Trial et l'Université de Louvain pour l'étude ATI transitoire et l'étude de retrait anti-métabolite). Toutes les informations utilisées dans cette étude ont été identifiées en fonction du numéro d'identification du sujet et du site d'enquête. L'âge moyen des patients au moment du diagnostic était de 28,replika cartier armband gold,512,9 ans. Quatre-vingt-cinq patients (17,6%) ont reçu un traitement concomitant avec du méthotrexate,cartier armreif schrauben replik, tandis que 140 patients (29%) ont reçu de l'azathioprine concomitante. Au total, 1487 échantillons de sérum ont été analysés avec une médiane de 2 (gamme 1 26) échantillons par patient. Les données démographiques et les caractéristiques de l'échantillon sont résumées dans le tableau 1.Voir ce tableau: Voir inlineView popupTable1 Démographie des patients au sein de chaque étude et le ensemble de données combiné Basé sur l'analyse de la courbe ROC, une concentration IFX coupée> 2,79 g / mL (AUC = 0,681; 95 % CI 0,632 à 0,731) a été associée à une rémission (77,6% de spécificité,replika schmuck von cartier, 52,5% de sensibilité), comme on le voit à la figure 2. Lorsque la concentration de l'IFX a été divisée en quartiles, un effet significatif dépendant de la concentration a été observé sur la concentration de CRP (pfigure 3A) Et une tendance linéaire a été observée (pOpen dans un nouvel onglet
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